2015美国ASCO年会重点研究摘要

一.关于阿法替尼的临床试验LUX-Lung 8总生存研究结果

[ASCO2015]首个前瞻性TKI比较的晚期肺鳞癌研究，阿法替尼OS更优

芝加哥当地时间5月31日上午8点30分，ASCO非小细胞肺癌口头报告专场，研究者公布了LUX-Lung8的研究结果，该研究直接比较阿法替尼和厄洛替尼两种EGFR靶向药物在一线化疗后发生进展的晚期肺鳞状细胞癌（SCC）患者中的疗效和安全性，这是首个前瞻性TKI直接比较的晚期肺鳞癌研究。（摘要号：8002）

总生存期（OS）是本项随机化、III期头对头试验的关键次要终点，继2014年发表了主要终点无进展生存期（PFS）的积极结果后，对本终点也进行了分析。结果显示，阿法替尼治疗可使死亡风险明显降低（19%），并使患者的中位生存期延长达7.9个月，超过厄洛替尼（6.8个月）；接受阿法替尼治疗一年后仍存活的患者数量要明显多于接受厄洛替尼治疗的患者（36.4% vs. 28.2%）。

PFS的更新分析确认，与厄洛替尼治疗组患者相比，阿法替尼治疗组患者的癌症进展率显著降低（19%）。接受阿法替尼治疗组患者的癌症进展延缓，同时癌症相关性症状控制亦得到改善：与厄洛替尼治疗组患者相比，阿法替尼治疗组报告以下症状得到改善的患者比例更高，这些症状有：咳嗽 （43.4 vs. 35.2%）、呼吸短促（51.3 vs. 44.1%）和总体健康/生活质量（35.7 vs. 28.3%）。

LUX-Lung 8 临床试验中国首席研究者、上海胸科医院肿瘤临床医学中心陆舜教授评论说：―肺鳞状细胞癌是一种公认难治的疾病，更多的治疗选择会使患者受益。LUX-Lung 8 临床试验的结果非常令人鼓舞，因为它们说明了以ErbB受体为靶向治疗该疾病的临床意义。国际指南将厄洛替尼作为肺鳞状细胞癌的二线治疗选择，阿法替尼的结果更胜一筹，表明阿法替尼可让该患者人群获益更多。‖

阿法替尼和厄洛替尼治疗组的严重不良事件发生率相似（57.1 vs. 57.5%）。研究发现，与厄洛替尼组相比，阿法替尼组报告严重腹泻和口腔炎（口腔溃疡）的发生率更高（3/4级腹泻：9.9/0.5 vs. 2.3/0.3%；3级口腔炎：4.1 vs. 0.0%），而厄洛替尼组报告的严重皮疹/痤疮的发生率则要高于阿法替尼组（3级皮疹/痤疮：10.4 vs. 5.9%）。

勃林格殷格翰实体肿瘤治疗领域医学负责人Mehdi Shahidi博士评论说：―阿法替尼现已在50多个国家被批准用于治疗特定类型的EGFR突变阳性肺癌，再加上阿法替尼治疗最常见EGFR突变患者已获得积极的总生存期数据，我们可以很自豪地展示阿法替尼延长肺鳞状细胞癌患者生存期的又一项证据。勃林格殷格翰致力于研究和开发可以弥合医疗需求缺口的药物，正如本品阿法替尼。我们的目标是，在不久的将来阿法替尼能够成为这些癌症患者的治疗新选择。‖

非小细胞肺癌（NSCLC）是一种最常见的肺癌，占全部肺癌病例的85%以上。SCC是一种可在呼吸道壁层细胞中发生的肺癌，约占NSCLC病例的30%。由于治疗选择有限以及SCC不良预后，晚期SCC患者能够存活5年或5年以上的比例不到5%。

LUX-Lung 8是在23个国家中进行的第一项前瞻性试验，目的是对接受两种不同的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的晚期SCC患者（n=795）进行比较。本研究的完整结果将成为今年下半年全球申报的依据。阿法替尼目前未被批准用于治疗SCC患者。

阿法替尼已在超过50个国家获得批准，成为特定类型的EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗药物（商品名 ：GIOTRIF? / GILOTRIF?）。批准阿法替尼用于本适应症是基于LUX-Lung 3临床试验的主要终点PFS，该试验结果显示，与标准治疗相比，阿法替尼可明显延缓肿瘤生长。此外，与（其他）化疗相比以阿法替尼作为初始治疗时，特定类型的EGFR突变阳性NSCLC患者可得到OS获益。10LUX-Lung 3 和6试验中发现，与（其他）化疗相比，最常见的EGFR突变（19号外显子删除，del19）患者可从阿法替尼治疗中得到显著

的OS获益。 摘要8002翻译：

阿法替尼 VS 厄洛替尼用于晚期肺鳞癌的二线治疗

背景：晚期肺鳞癌患者在铂类为基础的化疗之后针对疾病进展的治疗方案还比较有限。SCC的病理学发现EGFR、ErbB受体过表达和下游通路失调参与其中。LL8（肺鳞癌患者二线A vs E；A为不可逆的ErbB家族抑制剂，E为可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂）的初步分析显示阿法替尼可带来更好的无进展生存期（PFS）。本研究报告了OS和更新的PFS数据。

方法：IIIB/IV期患者1:1随机分配接受阿法替尼（40mg/d）或厄洛替尼（150mg/d）治疗直到疾病进展。主要终点：PFS；关键的次要终点：OS。其他终点：客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），患者报告的结局，安全性。

结果：相比于接受厄洛替尼（n=397）治疗，阿法替尼组（n=398）的OS明显更好，可降低19%的死亡风险（中位OS：7.9 vs 6.8个月；HR，0.81；95%CI，0.69-095；p=0.008）。在6个月（63.6 vs 54.6%；p=0.010）、12个月（36.4 vs 28.2%；p=0.016）和18个月（22.0 vs 14.4%；p=0.013）可以看到OS的明显差异。阿法替尼的PFS（2.6 vs 1.9个月；HR，0.81；95%CI，0.69-0.96；p=0.010）、ORR（5.5 vs 2.8%；p=0.055）和DCR（50.5 vs 39.5%；p=0.002）也明显更优。阿法替尼组有更多的患者出现整体健康状况/质量（35.7 vs 28.3%；p=0.041）、咳嗽（43.4 vs 35.2%；p=0.029）和呼吸困难（51.3 vs 44.1%；p=0.061）等症状的改善。两组的不良反应发生情况具有可比性（三级及以上的不良反应，A vs E：57.1% vs 57.5%）。阿法替尼组的药物相关3/4级腹泻（9.9/0.5 vs 2.3/0.3%）、3级口腔炎（4.1 vs 0%）的发生率更高。厄洛替尼组的3级皮疹/痤疮的发生率更高（5.9 vs 10.4%）。 结论：对于肺鳞癌患者的二线治疗，阿法替尼相比厄洛替尼能明显改善OS，PFS和DCR也明显更好。此外，LL8研究中可以看到阿法替尼的不良反应可控，还可带来生活质量的获益以及症状控制，对于该类患者，阿法替尼应该更优于厄洛替尼。

二.两种第三代靶向治疗NSCLC药物临床试验结果

阿斯利康AZD9291

摘要8000： AZD9291一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的I期扩大队列

背景：口服的EGFR TKI抑制剂AZD9291，可治疗EGFR敏感突变和T790M耐药突变。已有研究证明其在经过EGFR-TKI治疗的EGFR突变T790M阳性晚期NSCLC患者中的抗癌活性。

方法：在这个首个人体的I期研究（AURA，NCT01802632）中，未经治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者接受AZD9291治疗，剂量为80mg/d或160mg/d（顺序队列）。在治疗地点行EGFR突变状态检测，和/或通过中央检测进行确认（cobas EGFR突变检测）。主要入组标准包括存在可测量的疾病，WHO体能状态为0或1，可接受的器官功能。稳定的脑转移疾病也被允许入组。该队列研究的目的是调查AZD9291一线治疗EGFR突变患者的安全性、耐受性和抗癌活性。

结果：共纳入60名患者（80mg和160mg剂量队列各有30人）。患者基线特征为：平均年龄63.5岁；亚洲人72%，白人23%；中央检测突变检测结果发现外显子19 del为37%，L858R为40%，其他EGFR敏感突变为3%，T790M为8%。在2014年12月2日数据截止时，60名患者中有52名一直参与研究，80mg和160mg队列的平均治疗暴露期为260天和171天。

客观缓解率为70%（95%CI，57~81）：80mg，60%；160mg，80%。中位无进展生存期（PFS）还未达到。疾病控制率为97%（95%CI，89-100）：80mg，93%；160mg，100%。

总体而言，3个月和6个月的PFS率为93%和87%（7/60事件，达到12%）。33%患者出现≥3级的不良事件。两个剂量组的3级皮疹和腹泻的发生率一共是1/60和2/60。

结论：AZD9291有可控的耐受性表现，一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者呈现出良好的抗癌活性。对比AZD9291与厄洛替尼或吉非替尼的III期临床试验已经启动（NCT02296125）。

Clovis Oncology公司第三代酪氨酸激酶抑制剂Rociletinib（CO-1686）：

摘要8001：rociletinib对血浆基因分型T790M突变阳性NSCLC疗效分析

Rociletinib是EGFR突变的口服抑制剂，包括T790M耐药性突变。T790M阳性患者予以500-1000mg/bid治疗有明显活性。研究1阶段，EGFR突变的非小细胞肺癌患者予以≥1种 EGFR抑制剂治疗，ECOG PS 0-1。包含脑转移瘤患者。第2阶段，肿瘤原发灶基因分型T790M阳性。

345例患者纳入研究，先前治疗的中位数为3（45%≥2次先前TKI治疗）。无论何种基因分型方法，T790M阳性患者的RECIST客观缓解率（ORR）为?48%。T790M阴性患者ORR为33-36%。

血浆T790M阳性患者17例，然而组织分型阴性（9）或失败（8），5/17出现治疗反应。16例患者组织T790M阳性，然而血浆基因分型阴性，6/16出现治疗反应。3/8例患者两种方法检测均为阴性出现治疗反应。多数T790M阴性反应者均在给予EGFR TKI后立即予以rociletinib（10/12组织和血浆10/10）治疗。一系列血浆数据表明T790M的水平随时间的推移降低。治疗相关AEs：高血糖（40%），腹泻（28%），恶心（23%），乏力（21%），食欲下降（17%）。

Rociletinib与持久反应相关，可以很好的耐受点与EGFR突变T790M阳性的NSCLC。三分之一T790M阴性的患者也存在反应，无法用疗效解释。血浆基因分型可能是患者选择的一个补充方法。

三.卡非佐米治疗MM的临床试验Abstract No: 8509

[ASCO2015]卡非佐米/地塞米松治疗复发多发性骨髓瘤的疗效

2015年ASCO年会将于5月29日--6月2日在美国芝加哥召开，6月2日将发布ENDEAVOR研究结果，该研究比较了比较了卡非佐米/地塞米松（Kd）和硼替佐米/地塞米松（Vd）治疗复发多发性骨髓瘤（RMM）患者的疗效。详情如下： 【背景】

ENDEAVOR研究比较了卡非佐米/地塞米松（Kd）和硼替佐米/地塞米松（Vd）治疗复发多发性骨髓瘤（RMM）患者的疗效。主要终点是无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS），总缓解率（ORR），周围神经病变（PN）发生率和安全性。 【方法】

接受过1-3次先前疗法的RMM成人患者符合纳入条件；计划纳入888名患者。按1:1对患者随机分配，并按照先前的卡非佐米和硼替佐米，接受先前疗法的次数（1 vs 2-3），ISS分期（1 vs 2-3）和给药方式（静脉输注vs 皮下注射）进行分层。

Kd组患者在第1, 2, 8, 9, 15和16天接受卡非佐米（静脉输注30分钟），28天为一疗程（第1疗程的第1,2天剂量为20 mg/m2，随后剂量为56mg/m2），第1, 2, 8, 9, 15, 16, 22和23天接受地塞米松20mg。

Vd组患者在第1, 4, 8和11天接受硼替佐米1.3mg/m2（静脉注射或皮下注射），21天为一疗程，第1, 2, 4, 5, 8, 9, 11和12天接受地塞米松20mg。治疗直至疾病进展或发生不可耐受毒性。

【结果】

这项研究共纳入来自27个国家的929名患者。在Vd组，83.6%的患者接受皮下注射硼替佐米。在预先计划的期中分析中，中位治疗时间为39.9周和26.8周。Kd组的中位PFS显著优于Vd组（18.7个月vs9.4个月；风险比= 0.53; P< 0.0001）。OS数据还未成熟（两组分别有75和88人死亡），需继续随访。ORR分别为76.9%和62.6%（P< 0.0001）；54.3%和28.6%的患者发生≥良好部分缓解，12.5% 和6.2%的患者发生≥完全缓解。

14.0%和15.7%的患者由于不良反应中止治疗。3.9%和3.4%的患者由于不良反应死亡。Kd组和Vd组≥3级不良反应包括高血压（8.9% vs 2.6%），呼吸困难（5.6% vs 2.2%），心力衰竭（4.8% vs 1.8%）和急性肾衰竭（4.1% vs 2.6%）。≥2级PN发生率为6.3% vs 32.0%（P< 0.0001）。 【结论】

研究结果表明，Kd治疗RMM的疗效在统计学和临床意义上优于Vd，中位PFS改善两倍。另外，Kd有良好的获益风险。这些数据表明，卡非佐米治疗RMM的一流潜在药物。

四.骨髓纤维化治疗药物Pacritinib Abstract No: LBA7006

[ASCO2015]重磅研究：Pacritinib可有效改善骨髓纤维化的症状

2015年ASCO年会将于5月29日--6月2日在美国芝加哥召开，5月30日公布了PERSIST-11的研究结果，这项研究比较了pacritinib和最佳有效疗法治疗骨髓纤维化的疗效。

PERSIST-11研究骨髓纤维化患者的结果显示，pacritinib比最佳有效疗法（BAT）——包括一系列标签外疗法更加有效。治疗24周时，pacritinib 组有19.1%的患者发生脾脏收缩，而BAT组只有4.7%。

化是一种罕见血液癌症，常见脾肿大，虚弱症状。Pacritinib改善了一系列的额外症状，而且消除了四分之一患者输血的需求，这些患者由于血细胞计数低而一直依赖于输血。

这一试验性疗法还有益于血小板计数非常低的亚组患者，而FDA并不存在治疗这些患者的疗法。

这项研究的主要作者Ruben A. Mesa博士说：―骨髓纤维化患者的很多临床需求还未达到。目前FDA只批准了一种治疗这种疾病的药物，而且这一药物对血小板计数低的患者不安全。我们需要在临床试验中检测pacritinib是否是安全有效的，甚至是对于严重血细胞计数低的患者是否安全有效。‖

美国大约有20,000名患者患有骨髓纤维化。当骨髓未产生足够正常血细胞时会发生这种疾病。结果，脾吸收血细胞产品，变得肿大。患者还会经常感到疲劳，无力，呼吸急促，发热和体重降低。大约三分之一的骨髓纤维化患者会转化为急性白血病。

目前除了异体造血干细胞移植，没有治愈骨髓纤维化的疗法，异体干细胞移植对很多患者并不可行，而且FDA仅批准了JAK抑制剂疗法——ruxolitinib。目前正在研发其它靶向JAK蛋白的药物。

在PERSIST-1研究中，327名患者随机分配接受pacritinib或BAT治疗。BAT组患者接受的疗法是骨髓纤维化的常规标签外使用疗法，比如红细胞生成素制剂，免疫调节药物（比如沙利度胺，来那度胺）和羟基脲。Ruxolitinib被排除，因为这项研究包含血小板计数很低的患者，而ruxolitinib治疗这些患者并不安全。

在治疗开始的第四周，pacritinib的疗效就已经显现。在第24周，pacritinib组有19.1%的患者脾体积降低，而BAT组只有4.7%。在最低血小板计数患者（不适合ruxolitinib治疗的患者）亚组，pacritinib组有33.3%的患者发生脾收缩，而BAT组为0%。

与BAT组患者相比，pacritinib组患者的症状得到很大程度的缓解，比如精神萎靡（无意识的体重降低），夜间盗汗，发热和骨痛。BAT组的大部分患者最终都转移至pacritinib组。

Pacritinib还有利于缓解一些患者的贫血症；对于依赖于红细胞输注的患者，25.7%的患者不再需要输注，相比之下，BAT组并没有患者转变为输注非依赖者。

Pacritinib组最常见的不良反应为腹泻，恶心和呕吐。这些症状通常持续不到一周，而且很少有患者因为不良反应而中止治疗。

如果pacritinib可改善患者的生存期，则需要进行更长的随访。正在进行的PERSIST-2 III期试验正在探索pacritinib治疗由于这一疾病而导致血小板计数低患者的疗效。Mesa博士评论道，pacritinib可能是联合其它药物的一种诱人选择，因为它不会引发血小板计数降低。 研究详情 【背景】

Pacritinib（PAC）是一种有效的JAK2抑制剂，对JAK1无显著抑制，而且在骨髓纤维化（MF）的早期研究中骨髓抑制最小。 【方法】

这项研究比较了口服PAC和BAT的有效性和安全性（2:1随机分配，按风险和血小板计数分层）。主要终点是第24周，中心评估MRI或CT脾体积降低（SVR）≥ 35%的ITT患者比例。次要终点包括第24周，使用MPN症状评估表评估症状总评分（TSS）降低≥ 50%的患者比例。 【结果】

患者：该研究共纳入327名患者（PAC组220名，BAT组107名），62%的患者为10 MF。自诊断的中位时间为1.12年（PAC 0.99, BAT 1.60）：32%和15%的患者血小板计数< 100,000/μL或<50,000/ μL；75%为JAK2V617F阳性。

疗效：PAC和BAT的中位治疗时间分别为16.2个月和5.9个月。BAT组有62%的患者接受活动疾病指定疗法。第24周的SVR率：ITT为PAC 19.1% vs BAT 4.7%（p=0.0003），可评估患者为25%vs. 5.9%（p=0.0001）。BAT组有79%的患者转移至PAC组；数据截止时有21%的患者达到脾体积降低>35%。TSS评估的V1 + V2缓解率：ITT为PAC 24.5% vs BAT 6.5%（p<0.0001），可评估患者为40.9% vs. 9.9%（p<0.0001）。

基线血细胞减少疗效：血小板计数<100,000和<50,000/μ/L的患者中，AVR率为PAC 16.7%vs BAT 0%（p=0.009），ITT：22.9% vs. 0%（p=0.045），可评估患者：23.5% vs. 0%（p=0.007）和33.3% vs. 0%（p=0.037）。在RBC输注依赖型患者中，PAC组25.7%的患者转变为RBC非依赖型，而BAT组为0%（p=0.043）。

安全性：PAC组最常见的不良反应包括腹泻，恶心和呕吐（3级反应分别<5%, <1%, <1%）。PAC组和BAT组的血液学不良反应相似。 【结论】

这项研究证实PAC耐受性良好，而且可诱导显著和持久的SVR和症状控制，即使是严重血小板减少症患者。PAC疗法导致大部分患者转变为RBC输注非依赖型。

五. [ASCO2015]重磅研究：依鲁替尼+BR治疗复发CLL患者获益AbstractNo: LBA7005

2015年ASCO年会将于5月29日--6月2日在美国芝加哥召开，5月30日公布的一项大型II期研究的期中分析表明，依鲁替尼联合苯达莫司汀/利妥昔单抗（BR）可改善慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的预后，尽管之前的疗法使其恶化。

中位随访17个月，接受依鲁替尼和BR的患者疾病进展或死亡风险比接受安慰剂和BR的患者低80%。基于这一良好获益，患者从安慰剂组转移至依鲁替尼组。

CLL是西方国家最常见的成人白血病。几年来，CLL的标准疗法是化疗法联合靶向疗法（比如利妥昔单抗）。尽管这些治疗利于控制疾病多年，但是不能治愈疾病，而且最终所

有患者对这一治疗具有耐药性。

直到最近，疾病恶化或复发的患者治疗方案变得非常有限。去年，FDA批准了两种新型靶向药物——依鲁替尼和idelalisib联合利妥昔单抗治疗这一疾病。依鲁替尼是一种首创口服靶向药物，每天口服一次，可抑制布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）。这种蛋白质促进淋巴细胞（受CLL损伤的白细胞）的生长。

这一研究的主要作者AsherChanan-Khan博士说：―这是治疗CLL最严谨的临床试验之一，而且它确实证实依鲁替尼是治疗这种癌症的重要药物。我们发现依鲁替尼与现存疗法联合可以强有力的延长缓解时间，并改善患者的健康状况‖

在这项研究中，578名先前经治疗的CLL患者被随机分配接受依鲁替尼+BR或安慰剂+BR治疗。中位随访17.2个月之后，安慰剂组和依鲁替尼组的中位无进展生存期分别为13.3个月和未达到。接受依鲁替尼的患者进展或死亡风险降低80%。

依鲁替尼组的缓解率显著高于安慰剂组（82.7%vs. 67.8%）。依鲁替尼组的疾病相关疲劳得到改善，而且患者获益较快（第6个月vs 14个月）。

进行期中分析时，安慰剂的90名患者已经转移至依鲁替尼组。两组的不良反应发生率和类型相当。最常见的不良反应是血细胞计数降低和恶心。

这一研究领域的下一步包括评估依鲁替尼作为单药和联合靶向CD20蛋白的药物治疗新诊断的，有症状的和无症状的CLL疗效。 研究详情 【背景】

III期HELIOS研究评估了首创，口服共价BTK抑制剂+BR vs安慰剂+ BR治疗先前经治疗的CLL/SLL患者的疗效。预先计划的期中分析显示达到了主要终点，根据这一点，IDMC建议对试验揭盲。 【方法】

接受BR（≤6个疗程）的患者按1:1随机分配接受依鲁替尼（420mg/天）或安慰剂。嘌呤类似物耐药是一个分层因素。17p缺失（细胞>20%）的患者未纳入其中。主要终点是独立检查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括IRC评估的总生存期（OS）和总缓解率（ORR）。 【结果】

研究纳入578名患者（每组289名）；中位年龄为64岁；其中38%为RaiIII/IV期；先前疗法中位数为2。依鲁替尼组和安慰剂组分别有83%和78%的患者完成6个疗程的BR。

中位随访17.2个月，IRC评估依鲁替尼+BR的PFS显著长于安慰剂+BR（中位未达到vs 13.3个月；HR:0.203, 95% CI: 0.150-0.276, P< 0.0001）PFS结果与高危亚组一致。ORR和CR/CRi率分别为82.7%vs 67.8%（P<0.0001）和（10.4%vs 2.8%）。中位OS未达到。安慰剂组中90名证实发生PD的患者转移至依鲁替尼组。

依鲁替尼组和安慰剂组最常见的不良反应为嗜中性粒细胞减少症（58.2%vs 54.7%）和恶心（36.9%vs 35.2%）；最常见的3/4级不良反应为嗜中性粒细胞减少症（53.7%vs 50.5%）和血小板减少症（两组都是15.0%）。3/4级心房颤动发生率为2.8%和0.7%，严重出血发生率为2.1%和1.7%。依鲁替尼+BR vs安慰剂+BR，疲劳有所改善。 【结论】

依鲁替尼+BR组比安慰剂+BR组的进展或死亡风险低80%。ORR显著改善。依鲁替尼+BR的安全性与已知的BR和依鲁替尼一致。这一数据进一步证实依鲁替尼是治疗先前经治疗CLL/SLL患者的重要治疗方案。

六.第三代人源化抗CD20的IgG1单克隆抗体基因泰克/罗氏obinutuzumab Abstract No: LBA8502

[ASCO2015]重磅研究：Obinutuzumab可延长iNHL患者的缓解时间

一项III期研究的期中分析发现，在标准苯达莫司汀化疗法中加入抗CD20单克隆抗体obinutuzumab可以显著延迟惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的进展。对于利妥昔单抗疗法不再获益的患者，接受新联合疗法和苯达莫司汀单药患者的平均缓解持续时间分别为29.2个月和14个月。由于这一疗法效果显著，试验提早结束。

研究的主要作者Laurie Helen Sehn博士说：―不幸的是，惰性淋巴瘤并不能治愈，因此，治疗的总体目标是增加患者保持无症状和缓解的时间。而这一新型疗法可以增加平均缓解时间两倍，标志着患者治疗迈出重要的一步。Obinutuzumab可能使患者达到显著较长的缓解时间，延迟需要额外化疗法的需求。‖

惰性NHL是一种非常常见的淋巴瘤。这一疾病的标准初始疗法是化疗法和靶向药物利妥昔单抗联合疗法。大多数患者最终会对利妥昔单抗耐药，而这些患者的进一步治疗方案有限。

Obinutuzumab靶向CD20蛋白，这种蛋白位于所有B细胞的表面，包括B细胞淋巴瘤细胞。先前的调查表明，当单克隆抗体与这一蛋白结合时，一些淋巴瘤细胞会死亡，而其它细胞可能会对化疗法更加敏感。

虽然已经在小型临床试验中检测了obinutuzumab治疗不同类型淋巴瘤的疗效，但是这是第一项评估obinutuzumab 治疗NHL的随机III期试验。最近，FDA批准obinutuzumab联合化疗法治疗慢性淋巴细胞白血病患者。

这项研究纳入396名不同类型NHL患者，最常见的为滤泡淋巴瘤。患者随机分配接受苯达莫司汀单药或苯达莫司汀联合obinutuzumab，随后接受obinutuzumab单药治疗。

平均随访21个月，研究者评估的苯达莫司汀单药组vs联合组的中位无进展生存期分别为14个月vs 29.2个月。独立检查的中位无进展生存期未达到。Sehn博士写到，需要进行更长期的随访来确定潜在总生存期获益与obinutuzumab的相关性。

这一联合疗法通常没有预料外的不良反应或安全隐患。联合组的白细胞计数低和输注相关反应较苯达莫司汀单药组稍频繁。苯达莫司汀组的血小板计数低，贫血和肺炎发生率较高。

研究详情 【背景】

利妥昔单抗难治（Rit-Ref ）iNHL患者治疗方案有限且预后较差。在II期试验中，苯达莫司汀（B）的中位PFS为9个月，中位缓解持续时间为10个月。Obinutuzumab是一种糖工程II型CD20单克隆抗体，治疗Rit-Ref NHL有效而且具有一定安全性。 【方法】

GADOLIN是一项治疗CD20+ Rit-Ref iNHL患者的III期非盲研究。B组患者接受苯达莫司汀120 mg/m2（第1-6疗程，第1-2天）；苯达莫司汀+obinutuzumab（GB）组患者接受苯达莫司汀90 mg/m2（第1-6疗程，第1-2天），obinutuzumab 1000 mg（第1疗程的1, 8, 15天第2-6疗程的第1天），28天为一疗程，共6个疗程。无PD GB组患者随后每两个月接受一次obinutuzumab单药治疗，直至2年。主要终点是独立放射性检查的PFS，中位PFS改善43%，检测效能为80%。 【结果】

在特定期中分析中，396名患者随机分配接受B（n = 202 [198经治疗]）或GB（n = 194）。IDMC建议该试验为非盲，而且试验达到了主要终点（2015年2月4日）。两组之间的基线特征达到平衡。患者的中位年龄为63岁，先前疗法中位次数为2次。中位观察时间为20

个月（B）和22个月（GB）。

IRF评估中位PFS为14.9个月（B）和未达到（GB）（HR 0.55, 95% CI 0.4–0.74; p = 0.00011）。研究者评估的中位PFS为14个月（B）和29个月（GB）（HR 0.52, 95% CI 0.39–0.70; p < 0.0001）。诱导治疗结束时，IRF评估的ORR（63.0% B vs 69.1% GB）或CR（12.2% B vs 11.2% GB），从治疗开始到12个月最佳总缓解率（76.6% B vs 78.6% GB），初始OS（两组的中位OS未达到）无显著差异。

在治疗期间，B组≥3级的不良反应少于GB组（62.1% B vs 68% GB)，尤其是嗜中性粒细胞减少症（26.3% B vs 33.0% GB）和输注相关反应（3.5% B vs 8.8% GB），但是≥3级的血小板减少症（16.2% B vs 10.8% GB），贫血（10.1% B vs 7.7% GB）和肺炎（5.6% B vs 2.6% GB）在B组较常见。 【结论】

GB（90 mg/m2）联合治疗之后使用G维持疗法治疗Rit-Ref iNHL，与B（120 mg/m2）单药疗法相比，可显著改善患者的PFS。GB联合达到临床上有意义的PFS改善是新型CD20单克隆抗体治疗Rit-Ref iNHL获益的第一个证据。

七.来那替尼（Neratinib）作为后赫赛汀辅助局部晚期HER2+乳腺癌ExteNET试验2年随访数据Abstract No: 508

Neratinib是一种靶向EGFR和HER2的不可逆酪氨酸激酶抑制剂，最初由惠氏开发的，然后由辉瑞收购，现由PUMA生物技术公司开发。在2014年7月，PUMA宣布ExteNET试验(NCT00878709)重要结果，该研究评价对Neratinib与安慰剂相比，作为辅助治疗对2821例早期HER2+乳腺癌患者辅助化疗和后Herceptin的效果。主要终点无病生存(DFS)满足预期，Neratinib组与安慰剂相比DFS提高了33%(HR0.67，p=0.0046)。该试验的次要终点是原位性管腺癌无病生存期(DFS-DCIS)，Neratinib组与安慰剂相比DFS-DCIS提高了37%(HR0.63，P=0.0009)。两年随访数据将在6月1日提交到ASCO公布。

背景：来那替尼（N）是一种不可逆泛HER酪氨酸激酶抑制剂，其对于经曲妥珠单抗预处理的HER2+转移性乳腺癌患者的临床疗效。在HER2+早期乳腺癌患者（EBC）中，有显著比例的患者在经曲妥珠单抗（T）辅助治疗后出现侵袭性疾病复发。

方法：

具有1-3C疾病阶段的早期乳腺癌患者均具有持续曲妥珠单抗（T）剂量≤2年（2-3C阶段≤1年），且证实是HER2+患者。显著比例的患者随机分配口服来那替尼（N）240mg或安慰剂（P）一天一次持续12个月。根据ER/PR、淋巴结状态和曲妥珠单抗（T）方案分层。全球性修正后该试验减少随访至2年。目前的修正案是恢复随访至5年。随访2年时的主要终点是侵袭性无病生存（IDFS），其他次要终点包括原位性管腺癌无病生存期（DFS+DCIS），远期无病生存（DDFS），中枢神经系统病变发病率和报道患者的结果。总生存（OS）是事件驱动的次要终点。疗效分析采用ITT分层COX模型和log-rank检验。 结果：

在2009年7月至2011年10月间2821例患者随机分配（来那替尼（N）：1409，安慰剂（P）：1412）。从最后一次曲妥珠单抗给药的中位时间是来那替尼N4.4个月vs安慰剂P4.7个月。两组间患者的基线特征平衡。疗效结果如下所示。预先设定的亚组分析显示对于ER/PR+患者存在更低的侵袭性无病生存（IDFS）危险系数（n=1616；HR=0.51[0.33-0.77]），在确认的HER2+亚组（HR=0.52[0.34-0.79]）。对于来那替尼组最常见的不良事件是腹泻，40％属于3级（1例患者属于4级）。其他≥3级的不良反应发生率＜4％。射血分数下降≥2级两组中分别为（N）1.3％和（P）1.1％。平均相对剂量强度（RDI）分别为（N）88％和（P）98％。

结论：ExteNET证实在HER2+早期乳腺癌患者2年随访期标准化疗+曲妥珠单抗治疗后来那替尼治疗12个月改善侵袭性无病生存和（IDFS）和原位性管腺癌无病生存期（DFS+DCIS）。最常见的不良反应是腹泻，且是可控的。后续将评

估该试验的5年侵袭性无病生存（IDFS）和总生存(OS)。

2-年 rate, %

P-值 (1-sided)

来那替尼N

疗效终点 IDFS DFS-DCIS DDFS

(n=1,409)

93.9 93.9 95.1

安慰剂P (n=1,412)

91.6 91.0 93.7

危险系数HR (95% CI) 0.67 (0.50–0.91) 0.63 (0.46–0.84) 0.75 (0.53–1.05)

stratified log rank 0.0046 0.0009 0.0447

侵袭性无病生存（IDFS）；原位性管腺癌无病生存（DFS+DCIS）；远期无病生存（DDFS）。

Background: Neratinib (N) is an irreversible pan-HER tyrosine kinase inhibitor with clinical efficacy in trastuzumab (T) pre-treated HER2-positive (HER2+) metastatic breast cancer. In HER2+ early breast cancer (EBC), a significant proportion of patients (pts) recur with invasive disease despite T-containing adjuvant therapy.Methods: Women with stage 1–3c EBC with the last T dose ≤2y (later modified to stage 2–3c and ≤1y, respectively) and locally confirmed HER2+ were eligible. Pts were randomized to N 240mg PO once daily or placebo (P) for 12m, stratified by ER/PR, nodal status and T schedule. A global amendment reduced follow-up to 2y from study entry. A current amendment restores the original 5-y follow-up. Invasive DFS (IDFS) at 2y is the primary endpoint and other secondary endpoints include DFS + DCIS, distant DFS (DDFS), CNS incidence, and patient-reported outcomes. Overall survival (OS) is an event-driven secondary endpoint. Efficacy analyses were ITT using a stratified Cox model and log-rank test (1-sided α=0.025). Results: 2,821 pts were randomized between 07/2009 and 10/2011 (1,409 N; 1,412 P). Median time from last T was 4.4m N vs 4.7m P. Baseline characteristics were balanced between arms. Efficacy results are shown below. Pre-plannedsubset analyses showed a lower IDFS HR in ER/PR+ pts (n=1,616; HR=0.51 [0.33–0.77]) and in a centrally confirmed HER2+ cohort (HR=0.52 [0.34–0.79]). Diarrhea was the most common adverse event (AE) for N pts with 40% G3 (1pt G4). Other individual AEs ≥G3 occurred in

Efficacy endpoint

2-y rate, %

HR (95% CI)

P-value (1-sided)

N (n=1,409)

IDFS DFS-DCIS DDFS

93.9 93.9 95.1

P (n=1,412)

91.6 91.0 93.7

0.67 (0.50–0.91) 0.63 (0.46–0.84) 0.75 (0.53–1.05)

stratified log rank 0.0046 0.0009 0.0447

八.辉瑞乳腺癌palbociclib针对事先经过内分泌治疗的绝经后妇女激素受体（HR）阳性和HER2阴性转移性乳腺癌患者的Ⅲ期临床试验（PALOMA-3）摘要LBA502

[ASCO2015]新型靶向药物palbociclib延缓ER+乳腺癌进展

在芝加哥当地时间6月1日上午的ASCO乳腺癌专场上，来自伦敦癌症研究所的Nicholas C.Turner口头报告了III期研究PALOMA-3的最新结果。该研究表明，对于经治的激素受体阳性、人类表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）的晚期乳腺癌患者，在标准的激素治疗方案（氟维司群）中加入靶向药物palbociclib，可以使疾病控制的时间延长一倍以上，并延迟大约五个月的疾病进展时间（摘要号，LBA502）。医脉通对此进行了报道。

根据中期分析的结果，这项试验提早终止。全部乳腺癌患者中大约有75%的患者是激素受体阳性（HR+），HER2阴性的（HER2-）。对于HR+和HER2-的晚期乳腺癌的患者，初始雌激素治疗后，结合了palbociclib的激素治疗方案有可能成为一种非常有效的治疗选择。

该研究的主要作者、皇家马斯登医学肿瘤顾问及伦敦癌症研究所组长Nicholas C.Turner表示，―当初始雌激素治疗对转移性乳腺癌不起作用后，下一步是典型的化疗，这通常是有效的，但是对于女性来说，副作用是难以承受的‖。他说道，―这种相对比较容易接受的新药可以大大延迟患者需要开始化疗的时间，这是一个令人激动的新疗法‖。

Palbociclib是一种新型，阻断周期素依赖性蛋白激酶（CDKs）4和6的口服药物。之前的研究表明，CDK4和CDK6是刺激激素受体阳性乳腺肿瘤生长的关键性蛋白。强有力的临床前证据支持将CDK4和CDK6抑制剂与激素治疗联合的方案。对于HR+和HER2-的晚期乳腺癌患者来说，氟维司群是最有效的激素治疗方案之一。

HR+和HER2-的女性乳腺癌患者被随机分配接受palbociclib联合氟维司群治疗，或安慰剂联合氟维司群治疗。所有患者都是经过初始激素治疗后发生疾病恶化或者复发的转移性乳腺癌患者，并且21%的患者都处在绝经前。根据研究者的报道，PALOMA-3是在包括绝经前年轻女性在内的晚期乳腺癌患者中进行，首个使用靶向治疗联合激素治疗的注册研究。

中期分析显示，palbociclib组的疾病进展平均时间为9.2个月，而安慰剂组为3.8个月。类似的结果也出现在绝经前和绝经后的女性。

需要更长时间的随访来确定palbociclib对总生存的影响，生活质量数据的搜集和报道将在之后进行。

Palbociclib联合治疗的耐受性较好，仅仅只有2.6%的患者因为副作用而中止治疗，最常见的副作用是血细胞计数异常。尽管频繁出现低白细胞计数事件，但是发热性中性粒细胞减少这种严重并发症发生的比率非常低（0.6%）。两组的情况相同。

另一项研究PALOMA-2探索了palbociclib用于未经激素治疗的晚期乳腺癌患者的疗效。Turner指出，研究人员也在探索运用这种方式治疗早期激素受体阳性的乳腺癌患者的可能

性。

今年早些时候，FDA加速批准palbociclib联合来曲唑用于未经激素治疗转移性疾病的ER+和HER2-晚期（转移性）乳腺癌患者。这项批准使基于先前的II期试验PALOMA-1结果。

摘要LBA502中文翻译： 背景：

激素受体阳性（HR+）乳腺癌依赖于细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6，即促进G1-S期细胞周期进程。耐内分泌治疗仍是激素受体阳性乳腺癌患者的一个主要临床问题。PALOMA-3临床试验评估palbociclib和氟维司群对于耐内分泌治疗的晚期乳腺癌的疗效。 方法：

在这项双盲Ⅲ期临床试验中，具有HR+/HER2-晚期转移性乳腺癌患者在经先前内分泌治疗后具有疾病复发或疾病进展特征。这些乳腺癌患者以2:1的比例被随机分配palbociclib，125mg/d口服3周和1周空白+氟维司群500mg每标准护理（Palbo+F）和安慰剂+氟维司群（PLB+F）。前期和围期绝经妇女也得到戈舍瑞林。转移性疾病被允许采用一种一线化疗方案。主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存（OS）、应答评价，患者报告的结果以及安全性和耐受性。由独立的数据监察委员会监测的一项预先计划的195例患者无进展生存（PFS）中期分析。 结果：

521例患者随机分配，347例接受Palbo+F，174例接受PLB+F。基线特征经过较好平衡。患者中位年龄分别是57岁和56岁，79％为绝经后，60％有内脏疾病，79％对现有内分泌治疗敏感。先前治疗包括33％晚期患者进行的化疗。在中期分析时该试验达到主要终点，Palbo+F中位PFS为9.2个月，PLB+F为3.8个月（HR 0.422 ,95％CI 0.318-0.560，p＜0.000001）。对于绝经前和绝经后妇女被认为可从Palbo获得一致利益。最常见的不良反应Palbo+F vs PLB+F为中性粒细胞减少（78.8％vs3.5％），白细胞减少（45.5％vs4.1％）疲劳（38.0％vs26.7％）。报道的发热性中性粒细胞减少Palbo+F为0.6％，PLB+F组也为0.6％。 结论：

pablociclib联合氟维司群对于经先前内分泌治疗后已经出现疾病进展的激素受体阳性晚期乳腺癌患者可改善无进展生存，并可看作是这些患者的治疗选择。NCT01942135.

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/13a8.html