更昔洛韦，Ganciclovir

更昔洛韦

药物背景和历史和所治疗疾病（15%），药物与其靶标关系分析和药物作用机理（25%)，以往药物合成方法（25%),药物代谢和前药和药物转运（10%) 背景

疱疹病毒分为单纯疱疹、带状疱疹、巨细胞病毒(CMV)和E- B病毒,该类病毒在人体中可形成潜伏感染,引起不同组织疾病,在一定的环境下反复发作。The herpes virus is divided into herpes simplex, herpes zoster, cytomegalovirus (CMV) and E-B virus, the type of virus in the body can cause latent infection, give rise to different tissue disease, repeated episodes in certain circumstances.

母体被CMV感染会导致先天性的胎儿畸形;当人类免疫缺陷病毒(HIV)与巨细胞病毒混合感染时,会产生视网膜炎、脑炎、局部性肺炎、肝炎、胃溃疡和皮肤损伤,严重影响人体健康。

CMV infection can cause congenital fetal malformations; When mixed infections of human immunodeficiency virus (HIV) and cytomegalovirus occur to a body, there will be retinitis, encephalitis, localized pneumonia, hepatitis B, stomach ulcers, and skin damage, which seriously impact on human health.

CMV经常能在病人器官移植过程中被检查到,是这些病人产生并发症和死亡的重要原因。CMV的感染和发病导致病人的住院期延长以及医疗及护理费用增。因此迫切需要治疗抗巨细胞病毒的药物。

1 抗巨细胞病毒药物的国内外发展动态

更昔洛韦是一个鸟嘌呤核苷衍生物,该药在CMV感染的细胞中能选择性地阻断病毒复制,是第一个对人类巨细胞病毒有效的药物,它不仅能抑制所有疱疹类病毒,而且也能阻断EB病毒引起的正常带状淋巴细胞的病变。更昔洛韦的批准上市提供了减慢巨细胞病毒疾病进展速率的治疗方法,特别是患有晚期HIV疾病病人的CMV视网膜炎,同时对需进行器官移植的病人来说,无疑也是一个福音。其主要适应症包括: ①免疫功能低下或缺陷者(包括艾滋病患者)发生的巨细胞病毒感染,如巨细胞病毒视网膜炎、巨细胞病毒肺炎、巨细胞病毒肝炎或出血性胃肠道炎、全身性或中枢神经系统的巨细胞病毒感染等; ②预防和治疗发生于接受器官移植者或白血病化疗后的巨细胞病感染。更昔洛韦亦被用于新生儿及婴儿的先天性巨细胞病毒病。其对单纯疱疹病毒的作用优于阿昔洛韦,对经阿昔洛韦治疗无效的疱疹性脑炎、顽固性生殖器疱疹及尖锐湿疣,可考虑作为替代用药。临床上亦用于乙型肝炎的治疗。更昔洛韦是美国Syntex公司开发的高效、低毒、选择性强的病毒抑制剂,对人体6种疱疹病毒感染均有很强的抑制活性,是美国FDA批准的第一个治疗CMV感染的药物。2002年更昔洛韦片剂获得我国FDA的批准,现已上市。

白细胞及血小板减少最常见，少见的有贫血，发热，皮疹，肝功能异常，浮肿，感染，乏力。心律失常，高/低血压。思维异常或恶梦，共济失调，昏迷，头昏，头痛，紧张，感觉障碍，精神病，嗜睡，震颤。恶心，呕吐，腹泻，胃肠道出血，腹痛。嗜曙红细胞增多，低血糖。呼吸困难。脱发，瘙痒，荨麻疹。血尿及尿素氮升高。有巨细胞病毒感染性视网膜炎的艾滋病患者可出现视网膜剥离。注射处可见感染，疼痛，静脉炎。

作用机理

靶标：病毒DNA聚合酶

更昔洛韦,化学名9- [(1,3- 二羟基- 2- 丙氧基)甲基]鸟嘌呤,商品名:Cymevene,Cytovene、赛美 维、丽科卫,代号:DHPG、GCV,结构式为:更昔洛韦在体内可抑制疱疹病毒的复制,包括单纯疱

疹病毒、水痘- 带状疱疹病毒、EB病毒和巨细胞病毒等,尤以对缺乏胸苷激酶的耐药毒株及巨细胞病毒的作用显著;此外,本品对乙肝病毒、腺病毒及疱疹Ⅵ病毒亦有较强作用。更昔洛韦在CMV感染的细胞中被感染诱导产生的脱氧鸟嗓吟激酶转化为单磷酸盐,然后被鸟苷酸激酶及磷酸甘油激酶代谢成更昔洛韦三磷酸盐。其在病毒感染细胞内的浓度可以高于非感染细胞100倍。更昔洛韦主要通过两种方式抑制病毒复制: ①其三磷酸盐(GTP)竞争性地抑制三磷酸脱氧鸟苷与DNA聚合酶结合,从而抑制病毒DNA聚合酶;Triphosphate (GTP) competitively inhibit Deoxy guanosine triphosphate combine with DNA polymerase ②GCv-TP释放焦磷酸后,单磷酸更昔洛韦(GCv一MP)直接嵌入病毒DNA链末端,抑制DNA合成,并且此作用通过GTP在CMV感染细胞中的积累而得以放大。

细胞内的丙氧鸟苷经脱氧鸟苷激酶作用被磷酸化为丙氧鸟苷的一价磷酸盐，也可被一些细胞激酶进一步磷酸化为三价磷酸盐，在被巨细胞病毒感染的细胞内丙氧鸟苷可被优先磷酸化。丙氧鸟苷三价磷酸盐的代谢非常缓慢，从细胞外液分离后18 hr尚可保存 60～70%。其抑制病毒DNA合成的机制在于1.竞争抑制脱氧鸟苷的三价磷酸盐与DNA聚合酶的结合，2.丙氧鸟苷的三价磷酸盐与病毒DNA的结合最终导致DNA延长的停止。从接受本药治疗的巨细胞病毒感染患者中发现，巨细胞病毒可以产生急性抗药性。丙氧鸟苷是化学合成的鸟嘌呤类似物，能够阻止疱疹病毒的复制。对其敏感的病毒包括CMV，HSV-1，HSV-2，EBV，VZV。临床研究仅限于对巨细胞病毒感染患者疗效的评价。

合成方法

关于更昔洛韦的合成,文献中报道的方法很多，但基本合成原理是一致的，1982年至今，先后有多家公司申请更昔洛韦合成工艺专利，但基本上都是以嘌呤及其衍生物为主要原料与各种被保护的2-羟甲基甘油进行缩合反应,然后脱除保护制得。也有通过环合反应制得更昔洛韦的报道,但通过环合路线合成更昔洛韦原料难得,工艺条件复杂,收率低从而失去工业化意义。 根据主要原料不同,合成更昔洛韦的方法主要有5种，分别是加拿大ENS Biol公司、美国Syntex公司、美国Merck公司、英国Wellcome基金有限公司、西班牙Inke公司所持有。

312 美国Syntex公司

以环氧氯丙烷Epichlorohydrin 为起始原料,经苄基保护,氯甲基化Chloromethylated,酯化得到1,3- 二苄氧基- 2- 丙氧基醋酸酯,再与2,9- 双乙酰鸟嘌呤2, 9 - diacetylguanine缩合,分离异构体,钯炭催化氢解脱苄基得到更昔洛韦(图3) 。以2,9- 双乙酰鸟嘌呤计算,总收率6. 8%～26. 8%;以环氧氯丙烷计算,总收率4. 3%～17. 0%。CH

为进一步降低更昔洛韦的毒性,改善其活性和生物利用度,瑞士罗氏公司研制开发了更昔洛韦的前体药———缬更昔洛韦,即在更昔洛韦的一个5p- OH上引入缬氨酸。缬更昔洛韦是通过内脏黏膜和肝细胞中的酶还原为更昔洛韦,然后被代谢成更昔洛韦三磷酸盐而起药学作用。2001年3月获美国FDA许可,2001年5月首次在美国上市。本品口服吸收的生物利用度有极大的提高,达60%,是更昔洛韦的10倍。同时由于毒副作用的降低,提高了病人的生活质量和治疗的舒适度。

药物代谢和转运

本药主要是通过肾小球滤过作用以原型排出。肾功能正常的患者，以5 mg/kg体重的剂量持续注射1 hr后，其半衰期为2.9 hr，平均清除率为3.64 mL/分/kg体重。以5 mg/kg体重的剂量，每日注射2次，14天后未引起药物积蓄。

受试者血浆样品经处理后检测, 获得12h内GA的血液浓度-时间代谢曲线, 由测得值可见服药12h后该分析方法仍可清晰检测到血液中GA浓度, 血浓高峰出现在2h处。GA血液浓度代谢曲线见图5。

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