药剂学考前复习 - 图文 

第一章 绪论 1、 熟悉药剂学的一些概念

药物（drugs): 用以防治人类和动物疾病以及对机体生理功能有影响的物质。

药品（drugs): 用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理功能并规定有适应症、用法和用量的物质。

?剂型(Dosage form)：为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式。

?药物制剂（Preparations）： 为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式的具体品种。 ?药物传递系统（Drug delivery system；DDS):新剂型

?药剂学(Pharmaceutics)：研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学。

2、药物剂型的重要性（熟悉P6）

①剂型可改变药物的作用性质 ；②剂型能改变药物的作用速度 ；③剂型可降低（或消除）药物的毒副作用； ④剂型可产生靶向作用； ⑤剂型可影响疗效 3、剂型的分类 （熟悉）

?（一）按给药途径分类经胃肠道给药——口服制剂——溶液> 混悬液> 散剂> 颗粒剂> 胶囊剂> 片剂 ?（二）按分散系统分类； (三) 按制法分类；（四）按形态分类

4、药剂学的任务与发展（了解） （1）、任务

①药剂学基本理论的研究 ；②新剂型的研究与开发 ；③新辅料的研究与开发 （P9）；④制剂新机械和新设备的研究与开发 ；⑤中药新剂型的研究与开发 ；⑥生物技术药物制剂的研究与开发 ；⑦医药新技术的研究与开发 （2）、分支学科

工业药剂学（industrial pharmaceutics)；物理药剂学 (physical pharmaceutics)；药用高分子材料学(polymers in pharmaceutics)；生物药剂学(biopharmaceutics)；药物动力学 (pharmacokinetics ）；临床药剂学（clinical pharmaceutics)；医药情报学（Drug informatics) （3）、发展

格林制剂（汉代、张仲景）；第一代:丸、丹、膏、散等；第二代：片剂、胶囊、注射剂等；第三代：缓释、控释、靶向；第四代：自调节

5、 药典与药品标准 （掌握）

（1）、药典(Pharmacopoeia)——一个国家记载药品标准、规格的法典。

?特点：由国家药典委员会编写；由政府颁布执行，具有法律的约束力；收载疗效确切、副作用小、质量稳定的常用

药品及其制剂，明确规定其质量标准；在一定程度上反映出国家药品生产和医药科技的水平。

《中国药典》收载的品种是：医疗必需、临床常用、疗效肯定、副作用小、我国能工业化生产并能有效控制（或检验）其质量的品种。 现行版本：2005：一部：中药；二部：化药；三部 ： 生物制品

（2）、标准——《国家药品监督管理局药品标准》原部颁及现由国家SFDA新批准生产的药物及制剂的质量标准 外国药典：P12——美国药典（USP31版)；英国药典（BP2007版）；日本药局方（JP，第15版）；欧洲药典（EP,第5版）；国际药典（Ph．Int．） (3)、处方、处方药与非处方药 处方

?法定处方

?医师处方：指由注册的执业医师和执业助理医师（以下简称医师）在诊疗活动中为患者开具的、由取得药学专业技

术职务任职资格的药学专业技术人员（以下简称药师）审核、调配、核对，并作为患者用药凭证的医疗文书。处方包括医疗机构病区用药医嘱单。

?协定处方

处方药与非处方药

处方药（Prescription /Ethical Drug)是必须凭执业医师或执业助理医师处方才可调配、购买并在医生指导下使用的药品； 非处方药（ Nonprescription Drug /Over The Counter，OTC）是由专家遴选的、不需执业医师或执业助理医师处方并

经过长期临床实践被认为患者可以自行判断、购买和使用并能保证安全的药品。 （4） 相关管理规范（熟悉）

?GAP （Good Agricultural Practice)；GLP（Good Laboratory Practice)；GCP （Good Clinic Practice) ?GMP（Good Manufacturing Practice)；GSP （Good Supplying Practice)；GUP （Good Utility Practice)

?

第3章 药物制剂的稳定性 3.1概念：表面活性剂(surfactant) ：能使表面张力急剧下降的物质。如肥皂水溶液。

?表面张力：使液体表面分子向内收缩至最小面积的这种力。

?界面吸附：表面活性剂溶于液体中时，被吸附于液体的表面，使溶液表面层的浓度大于溶液内部的浓度，这种现象称

为界面吸附。

?正吸附：表面活性剂在溶液的表面层聚集的现象。

?表面活性剂的作用原理： 由于其分子结构大都是长链的有机化合物，含有亲水基团和亲油基团，当被溶于水中时，

在低浓度时几乎被吸附于液体表面，其亲水基团插入水中，亲油基团向空中，从而改变了液体的表面张力。

3.2分类：①离子型表面活性剂 ：阴离子型活性剂 & 阳离子型活性剂； ②两性离子型 ； ③非离子型表面活性剂

?（A）阴离子型表面活性剂：起表面活性作用部分是阴离子，即带负电荷。 ?1、肥皂类：

1通式：(RCOO)n-Mn+脂肪酸盐 ○

②分类：一价金属皂(钾、钠皂)；二价或多价皂(铅、钙、铝皂)；有机胺皂(三乙醇胺皂) ③性质：具有良好的乳化能力，易被酸及多价盐破坏，电解质使之盐析。 ④应用：具有一定的刺激性，只供外用。

?2、硫酸化物：

①通式：R·O·SO3-M+硫酸化油,高级脂肪醇硫酸脂类。

②分类：硫酸化油(硫酸化蓖麻油称土耳其红油)；硫酸化脂肪醇脂(十二烷基硫酸钠,SDS、SLS) 。

③性质：可与水混溶，为无刺激的去污剂和润湿剂；乳化性很强，稳定、耐酸、钙，易与一此大子阳离子药发生沉淀。 ④应用：代替肥皂洗涤皮肤；有一定刺激性，用于外用软膏的乳化剂。

?3、磺酸化物：

1通式：R·○SO3-M+ ；

②分类：脂肪族磺酸化物，如二辛玻珀酸脂磺的钠；烷基芳基磺酸化物，如十二烷基苯磺酸钠，常用洗涤剂；烷基苯磺酸化物；胆酸盐，如牛磺胆酸钠。

③性质：水溶性, 耐酸、钙、镁盐性比硫酸化物差, 不易水解。

④应用： 用作胃肠脂肪的乳化剂和单脂肪酸甘油酸的增溶剂；较好的洗涤剂。

?(B)阳离子型表面活性剂 起作用的是阳离子称阳性皂。

1、结构：含有一个五价氮原子;

2、特点：良好的表面活性作用，具有很强的杀菌作用; 3、应用：杀菌、防腐、皮肤、粘膜手术器械的消毒。

4、常用药物： ①苯扎氯铵(洁尔灭)：常用浓度0.01-0.02%杀菌力强稳定可降低溶液的表面张力。 ②苯扎溴铵 (新洁尔灭)

?(C)两性离子型表面活性剂:

分子上同时具有正负电荷的表面活性剂，随介质的PH可成阳或阴离子型。

①分类及常用品种: 天然活性剂： 阴离子部分—磷酸型； 阳离子部分—季胺盐类。

合成活性剂： 阴离子部分—羟酸盐型、硫酸脂、磺酸盐、磷酸脂。 阳离子部分—胺酸、季胺盐；

常用品种：卵磷脂、氨基酸型和甜菜碱型两性离子型表面活性剂。 最大优点：适用于任何PH溶液，在等电点时也无沉淀。

?②性质：碱性水溶液中呈阴离子性质，起泡性良好、去污力亦强；酸性水溶液中呈阳离子性质，杀菌力很强，毒性小。

?(D)非离子型表面活性剂：在水溶液中不是解离状态故称之。

?1、结构组成：①亲水基团 (甘油、聚乙二醇、山梨醇)；②亲油基团(长链脂肪酸、长链脂肪醇、烷基或芳基)；③酯

键、醚健。

?2、性质： 毒性，溶血作用较小，化学上不解离，不易受电解质，pH值的影响；能与大多数药物配伍，应用广泛（外

用、内服、注射）。

?3、常用品种

?①脂肪酸甘油酯 主要有脂肪酸单甘油酯和脂肪酸二甘油酯。

性质：不溶于水，在水、热、酸、碱及酶等作用下易水解成甘油和脂肪酸。 应用：HLB3~4，表面活性弱，主要用作W/O型辅助乳化剂。

?②蔗糖脂肪酸酯：简称蔗糖酯 简称蔗糖酯， 是蔗糖和脂肪酸反应生成的一大类化合物，属于多元醇型非离子表

面活性剂。

根据脂肪酸取代数不同分为：单酯、二酯、三酯及多酯。

性质：溶于丙二醇、乙醇，但不溶于水和油；在酸、碱及酶等作用下易水解成蔗糖和脂肪酸。 应用：HLB5~13，表面活性弱，主要用作O/W型乳化剂、分散剂。

?③脂肪酸山梨坦：司盘类[Spans] 即脱水山梨醇脂肪酸酯——山梨糖醇及其单酐和二酐+各种脂肪酸→Spans(混合物)

根据脂肪酸品种数量不同分为： span20/40/60/65/80/85

应用：HLB1.8~3.8，因其亲油性较强，一般用作水/油乳剂的乳化剂。用于搽剂，软膏，亦可作为乳剂的辅助乳化剂。

?④聚山梨酯(polysorbate)：吐温[Tweens] ， 即聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯 ——脱水山梨醇脂肪酸酯+环氧乙烷→

Tweens(亲水性化合物)

因也有一次和二次脱水，故为混合物。应用：亲水性大大增加，为水溶性表面活性剂，用作增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂。

?⑤聚氧乙烯脂肪酸酯：卖泽类[Myrj] 系聚乙二醇与长链脂肪酸缩合而成的酯。 通式：R·COO·CH2(CH2O CH2)nCH2·OH

因n不同，产品常用的有： Myri-45 -49 -51 -52 -53

应用：具有较强水溶性，乳化能力强，作增溶剂和油/水型乳化剂。 常用的有polyoxyethylene 40 stearate(聚氧乙烯40硬脂酸酯)。

?⑥聚氧乙烯脂肪醇醚 系聚乙二醇与脂肪醇缩合而成的醚。 通式:R·O·(CH2O CH2)nH

产品有: 1）苄泽类(Brij)，如Brij-30 和-35分别为不同分子量的聚乙二醇与月桂醇的缩合物，n为10-20时作油/水乳化剂 。

2）西土马哥(Cetomacrogol)为聚乙二醇与十六醇的缩合物。 3）平平加O(Peregal O)为15单位氧乙烯与油醇的缩合物。

4）埃莫尔弗(Emlphor)为一类聚氧乙烯蓖麻油化合物，由20个单位以上的氧乙烯与油醇缩合而成。

Emlphor易溶于水和醇及多种有机溶剂， HLB12~18，具有较强亲水性，乳化能力强，作增溶剂和油/水型乳化剂。

如Cremophore EL为聚氧乙烯蓖麻油甘油醚，氧乙烯单位为35~40，HLB12~14。

?⑦聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物 即泊洛沙姆(poloxamer)，商品名普流罗尼克类(Pluronic)。 通式：

HO(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H4O)cH

性质：为淡黄色液体或固体；分子量1000~14000；HBL0.5~30；随聚氧丙烯比例增加，则亲油性增强；

随聚氧乙烯比例增加，则亲水性增强；具有乳化、润湿、分散、起泡和消泡等多种优良性能，但增溶能

力较弱。

特点：对皮肤无刺激和过敏性， 对粘膜刺激性很大，毒性中较小，Poloxamer118 (pluronic68)可作为o/w型乳

化剂，是目前用于静脉乳剂少数合成的乳化剂之一，用本品制备的乳剂能耐受热压灭菌和低温冰冻而不改变其物理稳定性。 (P236 tab 10-1)。

3.3基本性质：

一、物理化学性质

（一）表面活性：液体表面上的分子并不像其内部分子一样完全被其他同样的分子所包围，因此溶液内部的分子对表

面的分子施加一个向液体内部的净作用力，这种力使表面有收缩的趋势，即表面张力。表面活性剂在较低浓度时，几乎完全吸附在溶液表面形成单分子层，可降低溶液的表面张力。

（二）表面活性剂胶束

胶束（micelles)：当溶液内表面活性剂分子数目不断增加时，其疏水部分相互吸引，缔合在一起，亲水部分向着

水，几十个或更多分子缔合在一起形成缔合的粒子，称为胶束。

临界胶束浓度（ critical micelle concentration, CMC）：开始形成胶束的浓度，与物质的结构、组成有关。 缔合胶体：由于胶束的大小约在 30-80A， 在胶体分散范围并且有胶体溶液的一些特性，故称为缔合胶体。 （三）亲水亲油平衡值[HLB] (hydrophile-lipophile balance)

HLB系表面活性剂中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力，是用来表示表面活性剂的亲水亲油性强弱的数值。 数值范围：HLB0~40，其中非离子表面活性剂HLB0~20，即石蜡为0，聚氧乙烯为20。 HLB值计算：非离子表面活性剂的HLB具有加和性。

? (1) 对非离子型表面活性， 可能过经验式求得: HLBab=(HLBa3Wa+HLBb3Wb)/(Wa+Wb)

? (2)理论计算法：如果HLB值是由表面活性剂分子中各种结构基团贡献的总和，则每个基团对HLB值的贡献可

用数值表示，此数值称为HLB基团数(group number)。 HLB=∑(亲水基团HLB)+∑(亲油基团HLB)+7

（四）表面活性剂的增溶作用

1、胶束增溶：

状胶束—层状胶束) → 双分子层/微乳 → 反相胶束 → 表面活性剂浓溶液 润湿→(增溶→乳化→微乳化→缓释) →二次增溶→溶剂 2 、温度对增溶的影响

1)温度对增溶存在三方面的影响：影响胶束的形成；影响增溶质的溶解；影响表面活性剂的溶解度溶质的溶解。 2)Krafft点 ：对于离子表面活性剂，温度上升主要是增加增溶质在胶束中的溶解度以及增加表面活性剂的溶解度。

当温度升高至某一温度时，离子表面活性剂在水中的溶解度急剧升高， 该温度称为krafft点，相对应的溶解度即为该离子表面活性剂的临界胶束浓度(CMC)。 krafft点是离子表面活性剂的特征值.

krafft点亦是离子表面活性剂应用温度的下限，即只有高于krafft点，表面活性剂才能更大地发挥作用。 3)浊点或昙点(cloud point) ：对聚氧乙烯型非离子表面活性剂，温度升高可导致聚氧乙烯链与水之间的氢键断裂，当温度上升到一定程度时，聚氧乙烯链可发生强烈的脱水和收缩，使增溶空间减小，增溶能力下降，表面活剂溶解度急剧下降和析出，溶液出现混浊，此现象称为起昙，此时温度称为昙点。 举出常见的聚氧乙烯型非离子表面活性剂？如卖泽类、苄泽类、伯咯沙姆等。 二、表面活性剂的生物学性质

（一）对药物吸收的影响： 表面活性剂的存在可能增加药物吸收，也可能降低药物的吸收。

若药物系被增溶在胶束内，且能顺利从胶束内扩散或胶束本身迅速与胃肠粘膜融合，则可增加吸收，如吐温80促进螺内酯口服吸收。

? 溶解生物膜脂质增加上皮细胞的通透性，从而改善吸收，如SDS改进头孢菌素钠、四环素、磺胺脒、氨基苯磺

酸等的吸收。

? 形成高粘度团块，降低胃空速率，增加药物吸收，如吐温80 和吐温85能增加一些难溶性药物的吸收。但聚氧

乙烯类和纤维类表面活性剂增加胃液粘度而阻止药物向膜面扩散，药物吸收随粘度上升而下降。 ? 浓度亦有重要影响，如0.01%吐温80可增加司可巴妥吸收，而1%吐温80反而降低了司可巴妥吸收。 （二）表面活性剂与蛋白质的反应 （三）表面活性剂的毒性（P268 tab 10-7)

1、表面活性剂毒性大小：一般是阳离子型>阴离子型>非离子型

2、口服给药呈慢性毒性：大小顺序也是阳>阴>非，非离子型表面活性剂口服相对是设有毒性的。 3、静脉给药与口服比较具有较大的毒性。

4、阴、阳离子表面活性剂不仅毒性较大，而且有溶血作用。非离子型表面活性剂也有溶血作用，但一般较小。

吐温类的溶血作用常比其它聚氧乙烯类表面活性剂小，溶血作用的顺序：聚氧乙烯烷基醚>聚氧乙烯烷芳香醚>聚氧乙烯脂肪酸类>吐温类

吐温类的溶血作用是：Tween-20>Tween-60>Tween-40>Tween-80 。

5、外用：对表面活性剂毒性方面产要求可以降低，都可采用，仍以非离子型的对皮肤，糊膜的刺激性为最小。 （四）表面活性剂的刺激性：虽然各类表面活性剂都可以用于外用制剂，但长期应用或高浓度使用可能出现皮肤或黏膜损害。

3.4表面活性剂的应用 （一）、增溶剂：

?①增溶：系指物质由于界面活性剂胶团的作用，而增大溶解度的过程。

?②增溶剂：用于增溶的表面活性剂，用非离子型表面活性剂作增溶剂的最适HLB值为15-18。 ?③增溶作用举例：煤酚皂溶液：煤酚+水-----煤酚

（二）、乳化剂（Emulsifiers）

?在油、水混合液中，加入界面活性剂后，界面活性剂分子定向排列在油与水的界面上，使油-水界面张力降低，并在

分散相液滴的周围形成了一层保护膜，防止了分散相相互碰撞时的聚结合并，这一过程称为乳化，加入的表面活性剂叫作乳化剂。

?表面活性剂的HLB值，可决定乳浊液的类型，通常选用HLB值为3~8的表面活性剂作为水/油型乳化剂；选用HLB

值8~16的表面活性剂作为油/水型乳化剂.。

?每种被乳化的油，均有最适宜的HLB值，欲制成最稳定的乳浊液，应选择该油相所需的HLB值所对应的表面活性

剂作用乳化剂。 （三）、润湿剂(Wetters)

?①润湿：表面活性剂可降低疏水性固体药物和润湿液体之间的界面张力，使液体能粘附在固体表面，改善其润湿作

用。

?②HLB值7~9，并有适宜溶解度的表面活性剂，可作润湿剂使用。

（四）、起泡剂与消泡剂

?起泡剂(foaming agent)：表面活性物质降低了液体的表面张力，增加了液体的粘度，并使泡沫稳定之故。

?消泡剂(antifoaming agent)：用来消除泡沫的物质，因其表面活性大，可吸附在泡沫的表面上，取代原来的起泡剂，由

于本身碳链短不能形成坚固的液膜，使泡沫破坏。 如：C5-6醇或醚，硅酮以及其它HLB值在1.5-3的表面活性剂。 （五）、去垢剂(detergent)：用于去除洗垢的表面活性剂。

?去垢作用：开始→润湿→反絮凝、分散、混悬、乳化、增溶、起泡→洗垢洗去。 ?HLB 13~16 的表面活性，可用作去垢剂或洗涤剂。

（六）、消毒剂和杀菌剂

?大多数阳离子表面活性剂[如苯扎氯胺、苯扎溴胺] 和两性离子表面活性剂[如Tego MHG (十二烷基双(氨乙基) -甘氨

酸盐酸盐)， 又称 Dodecin HCl] ，以及少数阳离子表面活性剂[如甲酚皂、甲酚磺酸钠]可用作消毒剂。

?原理：与细菌生物膜蛋白质作用使之变性。 ?应用：皮肤、伤口、粘膜、器械和环境消毒。

第5章 药物制剂的稳定性 一、制剂中药物的化学降解途径 （一）水解

酯类（普鲁卡因、盐酸丁卡因、羧酸酯类) 酰胺类（ 氯霉素、青霉素、头孢菌素、巴比妥类）

（二）氧化

酚类：肾上腺素、左旋多巴、水杨酸钠 烯醇类：维生素C 芳胺类：磺胺嘧啶钠 吡唑酮类：氨基比林、安乃近 含不饱和碳键：油脂、维生素A、D (三）光降解

药物分子受光线（辐射）作用使分子活化而产生分解，此种反应叫光化降解 。

光能激发氧化反应，加速药物分解。由于氧化反应常可由光照引发，因此光降解常伴随氧化反应，但光降解并不仅限于氧化反应。

最典型的例子是硝普钠，避光放置时其溶液剂至少可贮存1年，但在灯光下其半衰期仅为4h。 光敏感的药物：氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、维生素A、辅酶Q10等。 （四） 其它反应

1. 异构化 （光学、几何）

光学异构化是指化合物的光活性异构体之间发生了相互的转变，可分为外消旋化作用和差向异构作用。 （左旋肾上腺素）（四环素 ） 几何异构化是指化合物的顺反式之间发生了转变，从而使药物的生理活性发生了变化。（维生素A ） 2. 聚合 是两个或多个分子结合形成复杂的分子的过程 。（氨苄青霉素 ）

3. 脱羧 一些含羧基的化合物，在一定条件下失去羧基放出CO2的反应。（对氨基水杨酸钠 、普鲁卡因 ） 4. 脱水 糖类、红霉素、前列腺素E1 前列腺素E2 5. 和其他药物成辅料的作用

二、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 （一）处方因素

1. pH值的影响(专属酸碱催化的影响) K=K0+KH+[H+]+KOH-[OH-] pH值很低时，主要是酸催化 lgK= lgKH+ - pH pH值很高时，主要是碱催化 lgK= lgKOH-+lgKw + pH

? 稳定化方法：

1、确定最稳定的pH值（pHm) ①计算法

kOH?11pHm?pKw?lg22kH? ②试验法: 配制不同pH的溶液，在较高温度下进行加速试验，作lgk~pH图。 2、调节溶液pH值--- 加入 pH调节剂：

盐酸、氢氧化钠；药物性质相似的酸或碱；缓冲溶液：磷酸盐、硼酸盐、醋酸盐 注意药物溶解度、稳定性与疗效的关系 2. 广义酸碱催化的影响

根据广义酸碱催化理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的叫广义的碱。 药物可被广义酸碱催化水解。 ? 稳定化方法：

选用无催化作用的缓冲系统或尽可能低浓度的缓冲剂。

醋酸盐、枸缘酸盐可催化水解氯霉素；HPO42-可催化水解青霉素钾盐；阴离子可催化水解毛果芸香碱

3. 溶剂的影响

溶剂的介电常数对带电荷药物稳定性的影响可用下式表示：

lgk?lgk??k'ZAZB? ε：溶剂介电常数

药物与攻击离子的荷电相同，ZAZB＞0 ε↑，k↑ 即药物分解速度↑ 药物与攻击离子的荷电不同，ZAZB＜0 ε↑，k↓ 即药物分解速度↓ 4. 离子强度的影响

离子强度（加入的电解质）对药物降解速度的影响

lgK?lgK0?1.02ZAZB?

药物离子和电解质离子带同种电荷（ZAZB＞0），电解质浓度↑，降解速度↑ 药物离子和电解质离子带异种电荷（ZAZB＜0），电解质浓度↑，降解速度↓ 药物为中性分子（ZAZB＝0），电解质浓度对降解速度没有影响 5. 表面活性剂的影响

易水解药物加入表面活性剂可提高药物稳定性，但有时亦使药物分解速度加快（表面活性剂在溶液中形成胶束，

包裹药物）

6. 处方中辅料的影响 固体制剂: 润滑剂、稀释剂 软膏、栓剂 : 基质 （二）外界因素 1. 温度

根据Van‘t Hoff规则，温度每升高10℃，反应速度约增加2～4倍。 ? 稳定化方法：降低生产、灭菌与贮存温度；改进生产工艺 2. 光线

激发氧化反应，加速药物分解；光化降解 ? 稳定化方法：避光操作、包装与贮存 3. 空气（氧气）

空气溶解在药物溶液中或进入容器空间

? 稳定化方法：溶液或容器空间通入惰性气体；固体制剂采取真空包装；加入抗氧剂 4. 金属离子

催化自氧化反应，缩短氧化作用的诱导期

? 稳定化方法：选用高纯度的原辅料；操作过程避免使用金属器具；加入金属离子螯合剂 5. 湿度与水分

水是药物降解反应的媒介

? 稳定化方法：控制原料水分含量（﹤1%）；控制生产环境中的相对湿度；合理的生产工艺；包装材料的选择 6. 包装材料

包装材料有保护的功能（隔离作用和缓冲作用），要考虑是否与药物相互作用 分类：

①玻璃：应用最多的容器之一，理化性能稳定，不易与药物发生作用，气体透过性差，但透光性好

②塑料：选用无毒的。有穿透性（包括空气和空气中水分、内部的水分）、溶解性（增塑剂、染料溶于药物制剂中）、吸附性（药液中物质可被塑液吸附）、化学反应的发生 ③橡胶：存在穿透性、溶解、吸附等问题

④金属材料：常用锡和铝，阻隔性好，耐高温和低温 （三）药物制剂稳定化的其它方法

1、改变药物结构（制成难溶性盐、复合物、前体药物） 2、改变剂型（水不稳定药物制成固体制剂）

3、改进生产工艺（湿热不稳定药物，采用粉末直接压片或干法制粒，包衣工艺也要改变） 4、 应用制剂新技术（微囊化、包合物） 三、稳定性试验方法

影响因素试验、加速试验、 长期试验 （一）原料药

1. 影响因素试验（供试品1批置于开口容器中，摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药物摊成≤10mm） 高温试验：60℃（ 40 ℃），10天

高湿度试验：25 ℃ ，RH 90% ±5%(75%±5%) , 10 天 强光照射试验：4500 ±500LX ，10天 2. 加速试验

供试品三批，市售包装：40 ℃± 2℃， RH 75%±5% ，于1，2，3， 6 个月取样检测；如6 个月内供试品经检测不符合制订标准，则在中间条件下,即30℃ ± 2℃ 、RH65%±5% 的情况下，加速试验6个月。

对温度特别敏感的药物：25 ℃± 2℃， RH 60±10%， 6个月 3. 长期试验

供试品三批，市售包装：25℃± 2℃， RH 60%±10%（30℃± 2℃， RH 65%±5%），于0，3，6，9，12， 18，24，36 个月取样检测。

对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度6℃±2℃的条件下放置，制订在低温贮条件下的有效期。 （二）药物制剂

1. 影响因素试验: 考察制剂处方的合理性与生产工艺及包装条件

除去外包装，置适宜的开口容器中，进行髙温试验、高湿度试验与强光照射试验。试验条件、方法、取样时间与原料药相同。 2. 加速试验

供试品三批，市售包装：40 ℃± 2℃， RH 75±5% ，于1，2，3，6 个月取样检测

在上述条件下，如六个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件则应在中间条件下同法试验（ 温度30±2℃，相对湿度65%±5%）。

三个月资料可用于新药申报临床试验，六个月资料可用于申报生产。 对温度特别敏感的制剂：25 ℃± 2℃， RH 60±10%， 6个月

乳剂、混悬剂、软膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片剂与颗粒剂：30℃ ± 2℃， RH 60%±5% 半透性容器包装的制剂：40℃ ± 2℃，RH 25±5% 3. 长期试验

供试品三批，市售包装：25± 2℃， RH 60%±10% 或 30℃± 2℃，RH 65%±5%于0，3，6，9，12，18，24，36 个月取样检测； 6个月数据用于申报临床研究，12个月数据用于申报生产。 对温度特别敏感的制剂： 6℃± 2℃， 12个月

对于包装在半透性容器中的药物制剂：25°C 土2°C、RH40% ± 5% 或 30°C 士2°C、RH35%士5%

? 有效期统计分析：如3批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期限。若差别较大，则取其最短的为有效

期。数据表明很稳定的药品，不作统计分析。 四、 药物稳定性的加速试验研究方法

? 经典恒温法

理论依据:Arrhenius 指数方程: K=Ae- E/RTlgK??E?lgA2.303RT lgK ~ 1/T 线性回归，斜率 → 活化能 E T=298K → K25 t0.9 = 0.1054/ K25 实验设计：1. 确定含量测定方法2. 预实验设计实验温度与取样时间

数据处理 ：①lgC~ t 作图 →K ②lgK ~ 1/T 线性回归，斜率 → 活化能 E、t0.9 复习题

1、阿司匹林片能否以硬脂酸镁为润滑剂，为什么？

2、采用经典恒温法预测药物的有效期，其依据是什么？如何设计试验并写出药物的有效期计算式？ （假设药物的降解为表观一级动力学过程。）

3、药物制剂于40℃、RH75%条件放置6个月，若药品质量无明显变化，可暂订其有效期为2年。其依据是什么？

第6章 粉体学基础 1、 掌握粉体的密度、空隙率、吸湿性等概念

1.1粉体的密度：粉体的密度指单位体积粉体的质量。由于粉体的颗粒内部和颗粒间存在空隙，粉体的体积具有不同含义。

粉体的密度据所指的体积不同分为真密度、颗粒密度、松密度。

真密度（true density，ρt)：指粉体质量W除以不包括颗粒内外空隙的固体体积（真体积Vt）求得的密度。即: ρt = W/vt；

颗粒密度(granule density, ρg )：指粉体质量除以包括开口细孔与封闭细孔在内的颗粒体积Vg所求得的密度，即： ρg = W/vg；

堆 (松,表观)密度(bulk density, ρb)：指粉体质量除以该粉体所占容器的体积V求得的密度，即：ρb = W/vb 振实密度（tap density）：填充粉体时，经一定规律振动或轻敲后测得的密度称ρbt。 比较： ρt ≥ρg ≥ ρbt ≥ ρb

1.2粉体的空隙率

空隙率（porosity）指粉体层中空隙所占有的比率。 总孔隙率ε总、间孔隙率ε间、内孔隙率ε内（P。330）

1.3粉体的吸湿性（moisture absorption）：固体表面吸附水分的现象。

空气中水蒸气分压p＞物料表面产生的水蒸气pw 吸湿 ；p＜pw 干燥（风干）；p=pw 动态平衡，此时含水为平衡水分

1、水溶性药物吸湿性：由曲线看出，相对湿度较低的环境下，吸湿量很少，而当空气中的相对湿度增大到某一定值时，吸湿量急剧增加，通常把吸湿量开始急剧增加的相对湿度成为临界相对湿度（CHR，critical relative humidity），CRH是水溶性药物固有的特征参数。

*CHR产生主要原因：在一定温度下，当空气中相对湿度达到某一值时，药物表面吸附的平衡水分溶解药物形成饱和溶液，此时物料表面产生的蒸气压小于空气中水蒸气压，因而物料不断吸湿，致整个物料不断润湿或液化，含水量急剧上升。

*水溶性药物混合物CRH：CRHAB=CRHA*CRHB

根据上式可知表明：1、物料的CRH越小越易吸湿。 2、制剂意义：吸湿性指标、控制环境、辅料选择

2、水不溶性药物吸湿性：随相对湿度变化而缓慢发生变化，没有临界点。水不溶性药物的混合物的吸湿性具有加和性。 1.4润湿性

1、概念：固体界面由固-气界面变为固-液界面

2、用接触角表示。接触角（contact angle）：液滴在固液接触边缘的切线与固体平面间的夹角。接触角越小润湿性越好，

最小为0°，最大180°。

Yong’s式：γs=γSL+γLcosζ γs、γSL、γL：固气、固液、液气界面张力 熟悉粉体的性质对制剂成型的影响

粉体的粒子大小对粉体的溶解性、可压性、密度、流动性等均有显著的影响。 分布不均会导致制剂的分剂量不准、可压性变化以及粒子密度变化等问题 。

2、 了解粉体性质测定的方法 3.1粒径的种类

3.1.1、几何学径 ：根据几何学尺寸定义的粒子径，一般用显微镜法、库尔特计数法等测定。 3.1.2、比表面积径 用吸附法或透过法测定粉体的比表面积后推算出的粒子径。

3.1.3、有效径 又称stokes径，用沉降法求得的粒子径，是指与被测粒子有相同沉降速度的球形粒子的直径。 常用以测定混悬剂的粒子径。 3.1.4、平均粒径

粒径的测定：传统粒径测量

①显微镜法 光学显微镜可以测定0.5－100μm级粒径，一般需测定200至500个粒子。药典第一法

②库尔特记数法 用该方法求得粒度分布。本法可以用于测定混悬剂、乳剂、脂质体、粉末药物等的粒径分布。 ③沉降法 适用于100μm以下的粒径的测定。 ④筛分法 常用测定范围在45μm以上。药典第二法 “目”(P323) 粒径的测定方法与适用范围现代新技术：综合图像分析系统；静态光散射法；动态光散射法 粒径的测定方法与适用范围

3.2、粒子的比表面积

比表面积的种类：体积和重量比表面积 测定方法：气体吸附法和气体透过法 参考——吸附法(BET法) Sw=ANVm BET公式：P/V(P0-P)=1/VmC+(C-1)P/VmP0) Sw 为比表面积；Vm为在低压下粉体表面吸附氮气形成单分子层的吸附量 (mol/g)； A为被吸附氮气分子的截面积； N为阿伏伽德罗常数(Avogadro constant)； V为在P压力下粉体对气体的吸附量(mol/g)； P0为实验温度下氮气饱和蒸气压； C为常数。

3.3粉体流动性测定方法： ①休止角（angle of repose）

指粒子在粉体堆积层的自由斜面上滑动时所受重力和粒子间摩擦力达到平衡而处于静止状态下测定的最大角。 休止角越小，流动性越好

休止角≤30°时流动性好，≤40°时满足生产过程中需要 方法：注入法、排出法、容器倾斜法

②流出速度：将一定量的粉体装入漏斗中，测定粉体从漏斗中全部流出的时间，时间越短，流动性越好

③压缩度：将一定量粉体轻轻装入量筒后测量最初最松的堆体积；采用轻敲法使粉体处于最紧状态，测量最终体积，计算最松堆密度和最紧堆密度，计算压缩度C=（最紧堆密度-最松堆密度）/最紧堆密度*100

压缩度是粉体流动性重要指标之一。＜20％流动性最好，压缩度增大，流动性下降；达到40-50％粉体很难从容器中自动流出

? 粉体流动性的影响因素与改善方法

①增加粒子大小：大颗粒有效降低粒子间的粘附力和凝聚力 ②粒子形态与表面粗糙度：球形粒子表面光滑，减少摩擦力 ③含湿量：适当干燥有利于减弱粒子间作用力 ④加入助流剂的影响：滑石粉、微粉硅胶 ⑤密度：粒子密度大有利于流动

测定方法光学显微镜电子显微镜筛分法沉降法粒子经(μm)0.5~0.001~40~0.5~200测定方法库尔特计数法气体透过法氮气吸附法粒子经(μm)1~6001~1000.03~1

第十四章 流变学基础——主要内容 一、流变学的基本概念

流变学（rheology）：指研究物体变形(deformation)和流动(flow)的科学。把固体和液体的性质结合为整体作为对象进行研究。

变形（deforming）：对某一物体外加压力时，其内部各部分的形状和体积发生变化，即所谓的变形

流动（flowing）：是液体和气体的主要性质之一，流动的难易程度与流体本身的粘性（viscosity）有关。流动也可视为一种非可逆性变形过程。实际上，多数物资对外力表现为弹性（elasticity）和粘性双重特性，称为粘弹性（viscoelasticity）物质。

流变性：物体在外力作用下表现出来的变形性(deformation)和流动性(fluidity)

内应力（stress）：对固体施加压力，固体内部存在一种与外力向对抗的内力使固体保持原状。此时在单位面积上存在的内力。

弹性（elasticity）：对于外部应力而产生的固体变形，当去除其应力时恢复原状的性质。可逆性变形称为弹性变形（elastic deformation）,而非可逆性变形称为塑性变形（plastic deformation）。 二、流变性质 （一）牛顿流体

1、概念：遵循牛顿黏性定律的液体。

2、特点：牛顿液体的切变速度D与切变应力S之间如图（a）所示，呈直线关系，且直线经过原点。 3、主要为低分子溶液或高分子稀溶液 （二）非牛顿流体

1、塑性流动(plastic flow)

塑性流动的流动曲线如图（b）所示，曲线不经过原点，在横轴切变应力S轴上的某处有交点，将直线外延至横轴，在S上某一点可以得屈服值或致流值。

当切变应力达不到屈服值以上时，液体在切变应力作用下不发生流动。当切变应力增加至屈服值时，液体开始流动，切变速度D和切变应力S呈直线关系。

高浓度乳剂、混悬剂、单糖浆

2、假塑性流动（pseudoplastic flow）

假塑性流动或假黏性流动的流动曲线如图(c)所示。随着S值的增大黏度下降的流动现象称为假塑性流动。

甲基纤维素、西黄蓍胶、海藻酸钠等链状高分子的1%水溶液表现为假塑性流动。这种高分子随着S值的增大其分子的长轴按流动方向有序排列。因此，可以减少对流动的阻力。 3、胀性流动（dilatant flow）

曲线如图（d）所示，曲线经过原点，且随着切变应力的增大其黏性也随之增大，表现为向上突起的曲线称为胀性流动曲线（dilatant flow curve）。流动无屈服值；随D增大，体积和刚性增大，表观黏度增大。 淀粉浆大约在40-50％的浓度范围才表现出明显的胀性流型 4、假黏性流体

流体无屈服值；随剪切速率D的增大，其表观黏度减小，流动曲线为凸向剪切应力S轴方向，并且经过原点的曲线。 西黄耆胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、甲基纤维素等溶液，浓度为1%时属于假黏性流动流体。 三、触变性

触变性(thixlotropy)：随着切变应力的下降，黏度下降的物质，即在等温条件下缓慢地恢复到原来状态的现象

影响触变性的因素：pH、温度、聚合物浓度、聚合物的联合应用、聚合物结构的修离子的加入、其他辅料的添加 四、流变性测定法

第一种方法是不随时间变化的静止测定法，即r0一定时，施加应力S0。只适用于牛顿流体（一点法）。

第二种方法为转动测定法。对于胶体和高分子溶液的黏度如下式所示，其变化主要依赖于切变速度。

对于非牛顿流体必须用可以测得不同切变速度的黏度计进行测定（多点法）。

①落球黏度计法：在含有一定温度试验液的垂直玻璃管内，使具有一定密度和直径的玻璃制或钢制的圆球自由落下，通过测定球落下时的速度，可以得到试验液的黏度。 ②旋转黏度计法

五、流变学在药剂学中的应用 1、药物制剂的流变性质

稳定性、可挤出性、涂展性、通针性（通过针头后看性质变化）、滞留性、控释性 2、对工艺的影响

①工艺过程放大②混合作用

第8章 药物制剂设计 一．给药途径和剂型的确定

1．临床用药对给药途径与剂型的要求 1）口服给药

特点：方便、安全。一般不能迅速起效。有些药物对胃肠道有刺激性或在胃肠道降解失活。 剂型：片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂以及溶液剂、混悬剂、乳剂等。 口服给药对剂型设计的要求：

①在胃肠道吸收良好，制剂有良好的崩解、分散、溶出及吸收； ②避免胃肠道的刺激作用； ③克服首过作用；

④具有良好的外部特征，如外观、味道等； ⑤适用于特殊用药人群，如老年人、小儿等。 2）注射给药

特点：起效快，吸收完全，迅速发挥药理作用。使用不便，可能有疼痛或刺激性。 剂型：溶液剂、混悬剂、乳剂及粉针剂等。

溶液型注射剂速效，混悬型注射剂长效，注射用微球、脂质体等特殊的混悬型注射剂靶向、长效或缓释 剂型设计的要求：

①稳定性②溶解性③安全性，无菌、无热原，不会引起溶血等④刺激性 3）皮肤给药

特点：给药方便、安全、缓和，并可随时根据需要中断给药。

剂型：软膏剂、凝胶剂、洗剂、搽剂以及气雾剂、喷雾剂、贴剂、硬膏剂等。 对制剂的要求：

①与皮肤有较好的亲和性、铺展性或粘着性； ②基本不影响皮肤的正常作用； ③对皮肤无明显的刺激作用；

④考虑不同用药目的及用药部位的影响等。 4）粘膜及腔道给药

局部治疗：眼、鼻腔、口腔、耳道、阴道及直肠等 全身治疗：口腔、鼻腔、直肠及阴道等

常用剂型：滴剂、软膏剂、气雾剂与喷雾剂、膜剂等，直肠、阴道及口腔给药还可以采用栓剂、片剂等剂型。 特点：给药面积小、粘膜较敏感易受刺激、粘膜通透性好。 要求：制剂体积小、剂量小、刺激性小

2．药物的理化性质对给药途径与剂型的要求 1）药物的溶解度

易溶于水的药物：各种途径给药 难溶于水的药物：溶出 2）药物的脂溶性

油/水分配系数，油相通常为正辛醇。油/水分配系数适中，药物透过生物膜转运和吸收就越容易。 3）药物的稳定性

较稳定的剂型，选择适当的包装。 二．制剂设计的基本原则

1．安全性：药物制剂的安全性问题主要来源于药物本身，也与制剂的设计有关。 2．有效性：药物的有效性除了由药物结构决定外，还与剂型因素有关。 3．稳定性

4．可控性：质量可控

5．顺应性：选择适宜剂型、辅料及工艺，尽量降低成本，简化制备工艺 三．剂型与药物吸收 1．固体制剂与药物吸收

吸收主要受到溶出过程和透过生物膜转运过程限制 溶出过程——为脂溶性、溶出较慢药物的限速步骤 跨膜转运——为水溶性好、溶出速率大药物的吸收限速过程

影响药物吸收的剂型因素：1）药物的理化性质；2）药物的不同固体剂型， 一般来说，药物溶出及吸收的顺序为：散剂＞胶囊剂＞片剂＞包衣片；3）制剂的处方组成及添加剂。 2．液体制剂与药物吸收

混悬剂、乳剂的吸收与粒子大小有关。

血管内给药不存在吸收过程；肌内注射吸收较迅速且完全； 眼部给药的溶液剂的吸收与粘度有关。 3．皮肤、粘膜给药制剂与药物吸收

影响吸收的主要因素：1）膜的生理特性或皮肤状态；2）药物的分子量、脂溶性；3）吸收促进剂；4）给药系统的性质。

四．制剂的评价与生物利用度 1．毒理学评价 2．药效学评价

3．药物动力学与生物利用度研究

生物利用度是评价制剂中药物吸收的速度和程度。是保证药品内在质量的重要指标

生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力学参数没有明显的统计学差异。是保证含同一药物的不同制剂质量一致性的主要依据。 五．制剂设计中药物的理化性质的测定 （一）溶解度和pKa

大多数药物是有机弱酸或弱碱性化合物。 弱酸性药物：pH - pKa = log[A-]/[HA] 弱碱性药物：pKa - pH = log[BH+]/[B]

（二）油水分配系数（partition coefficient） 判断亲脂性特性：Ko/w = 油中药物浓度/水中药物浓度 药物的浓度是指非离解型药物的浓度。 （三）熔点和多晶型（Polymorphism）

有的药物结晶，由于晶格内分子排列形式不同而存在一种以上的晶型，称为多晶型现象。 稳定型——溶解度小，熔点高

亚稳定型——熔点低，溶解度高，溶解速度快 不稳定型——易转化为稳定型 （四）吸湿性

绝大多数药物在RH 30%～45%（室温下）时吸湿性较低，在此条件下贮存的药物较为稳定。 （五）粉体学性质

粒子形状、大小、粒度分布、粉体密度、附着性、流动性、润湿性和吸湿性 六．申报新药制剂的内容

药品注册申请包括：新药申请、仿制药申请和进口药品申请及其补充申请和再注册申请。

新药申请：未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径的，按照新药管理。 仿制药申请：生产已经由国家药品监督管理局颁布的正式标准的药品注册申请。 进口药品申请：在境外生产的药品在中国上市销售的注册申请。

补充申请：新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的，以及新药技术转让、进口药品分包装、药品试行标准转正的注册申请。

第九章 液体制剂

?1、掌握液体制剂的概念、分类及应用特点。

概念：将药物以不同的分散方法和分散程度分散在适宜的分散介质中制成的液体分散体系。 分类：1）按分散系统分——A、溶液剂：r < 1 nm

B、高分子溶液剂： 1 < r < 100 nm 均相液体制剂

C、溶胶剂： 1 < r < 100 nm 胶体溶液型液体制剂 D、乳剂： r > 100 nm 非均相液体制剂 E、混悬剂：r > 500 nm

2）按应用方法分——A、内服液体制剂——如合剂、混悬剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂、滴剂、醑剂。 B、外用液体制剂——(1)皮肤用，如洗剂、搽剂。红药水，紫药水

(2)五官科用，如洗耳剂、滴耳剂、洗鼻剂、滴鼻剂、含濑剂、滴牙剂。 (3)直肠、阴道、尿道，如灌肠剂、灌洗剂。 C、注射用液体制剂

应用特点： 优点： 1、药物的分散度大，吸收快，能迅速发挥药效。 2、引湿性药物或对胃有刺激性药物制成溶液较为适宜（如KI口服液)。 3、给药途径广泛，可用于内服，也可用于皮肤和粘膜。

4、便于分取剂量，服用方便。 5、某些药物制成液体更能合理地发挥作用。

缺点：稳定性差、易发霉、包装要求较为严格、不易携带和运输、非水溶剂均有药理作用、成本高、易产生配伍变化等。

?2、掌握增加药物溶解度的方法。 方法：a、制成盐类；b、更换溶媒或选用复合溶媒；c、加入助溶剂；d、添加增溶剂。

?3、液体制剂的常用溶剂

①极性溶剂：溶解无机盐、有机药物

水：无机盐、有机药物、生物碱盐甙类、糖类、蛋白质等－使用蒸馏水或注射用水－不稳定、霉变 甘油：口服或外用，能与水、乙醇、丙二醇等互溶，外用居多，滋润、延长药效、减少刺激、防腐 二甲基亚砜：DMSO，溶解范围广，能与水、乙醇、丙二醇、甘油等互溶，有透皮作用 ②半极性溶剂：溶解有机药物

乙醇：能溶解大部分有机药物和药材中的有效成分，易燃易挥发、且有生理活性，防腐。

丙二醇：粘度低，溶解很多有机药物、可口服和肌注、有促渗作用，可延缓药物水解，增加稳定性。 聚乙二醇：分子量1000以下液体，能溶解水溶性无机盐和水不溶性有机药物、性质稳定，有稳定作用。 ③非极性溶剂：溶解非极性药物

脂肪油：能溶解多数油溶性药物，易酸败，易与碱性药物反应。多用作外用制剂与肌注用溶剂

液体石蜡：溶解生物碱、挥发油等非极性药物，易氧化，有润肠通便的作用，多作口服制剂与外用搽剂。 醋酸乙酯：能溶解挥发油、甾体等油溶性药物，易燃、易挥发，多为外用搽剂。 ? 液体制剂常用附加剂 (一) 增溶剂 (solubilizer) 聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸 (二) 助溶剂 (hydrotropy agent) 指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子间的络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度。这第三种物质称之为助溶剂。一般为低分子化合物 形成可溶性分子络合物、形成复盐、形成分子缔合物 (三) 潜溶剂 (cosolvent) 能与水形成潜溶剂的有乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇 (四）防腐剂（preserative） 1、羟苯烷基酯类parabens，尼泊金类

在酸性、中性溶液均有效，在酸性溶液中作用较强，碱性较弱。C↑，抑菌作用↑，溶解度↓。

混合使用，常用甲、乙、丁酯，配合使用，浓度0.01～0.25％。避免和聚山梨酯类、聚乙二醇类、铁、强酸、弱碱、塑料合用。

2、苯甲酸(钠)Benzoic Acid & Sodium Benzoate：

溶解度大(0.29％)，酸性环境（pH3-5）中防腐效果好，用量0.03～0.1％(pH超过5时用量应大于5％)。 3、山梨酸Sorbic Acid：光氧气水中均不稳定，应与苯酚或没食子酸合用(增加其稳定性)，适用pH值为4。 4、苯扎溴铵 Benzalkonium Bromide：新洁尔灭，阳离子表面活性剂，酸碱中稳定，使用浓度为0.02~0.2%。 (五）矫味剂flavouring agents 甜味剂Sweet agent：蔗糖、单糖浆、甜菊甙、糖精钠、阿司巴甜(阿司帕坦) 芳香剂Spices flavers：香精和香料(天然和人工合成) 胶浆剂：一定浓度的高分子溶液与甜味剂合用

泡腾剂：产生二氧化碳的酸碱系统与甜味剂和香精香料合用 (六）着色剂coloring agents 改善外观，识别浓度、用法 天然色素：无毒植物性和矿物性色素

合成色素：含有毒物质，价格低廉、色彩鲜艳，用量不宜过多

?4、掌握混悬剂与乳剂的处方、制法与稳定性。 A、混悬剂（suspensions）

（1）混悬剂的定义：系指难溶性固体 药物以微粒状态分散在液体分散介质中形成的非均相分散体系。

干混悬剂:按混悬剂的要求将难溶性固体药物与适宜辅料制成粉状物或粒状物，临用前加水振摇，即迅速分散成混悬剂。

（2）处方：

1难溶性药物制成液体制剂；○2剂量超过溶解度；○3使药物产生缓释；○4毒、刺激性药物不宜制1）制备应满足条件：○成。

2）特点：分散度大，可提高难溶性药物的生物利用度，用于需缓释的药物，如挥发油、亲水性粉末 3）质量要求：

1粒子的沉降速度应缓慢；○2沉降后不应有结块现象，轻摇后应；○3迅速均匀分散；○4应有一定的粘度；○5外用混悬○

剂应容易涂布。

1磺胺嘧啶：100g； NaOH：16g ； ○2枸橼酸钠：50g；枸橼酸：29g ；○3单糖浆：400ml；4%尼泊金：10ml；例：○

4蒸馏水：适量 共制成1000ml。 写出各成分的作用，并简述制备过程。 ○

主药：磺胺嘧啶和NaOH，二者成盐（因为磺胺嘧啶难溶）；枸橼酸钠是絮凝剂，枸橼酸钠和枸橼酸构成缓冲体系，1和○2反应后又能生成极细粉末。单糖浆是助悬剂和矫味剂，尼属pH调节剂，二者混合后有结晶出现，所以需过滤。○铂金是防腐剂，蒸馏水是分散剂。

（3）混悬剂的制法：

1）原则：a)使粒度均匀，不易沉降，即使沉降，易再分散； b)控制絮凝 加入适量絮凝剂； c)加入助悬剂，保证助悬

剂与絮凝剂无禁忌

2）方法： a)分散法：“水飞法” 亲水性药物粉碎到一定细度、疏水性药物加入润湿剂先研匀 b)凝聚法：物理凝聚法 & 化学凝聚法

3）质量评价：○1微粒大小的测定：a)显微镜法；b)coulter计数法;

○2沉降容积比：比较两种混悬剂的稳定性或预测混悬剂的稳定性；

口服混悬剂（包括干混悬剂）沉降体积比应不低于0.90。

○4重新分散试验：优良混悬剂经贮存后再振摇，沉降物应能很快重新分散，以保证服用时的均一性与分剂量的准确性。 ○5δ电位 δ电位测定仪； <25mv，混悬剂呈絮凝状态；50～60V，混悬剂呈反絮凝状态。

○6流变学：具有触变性的助悬剂对混悬剂的稳定十分有利，或者选用塑性或假塑性流动的混合高分子化合物。在未超

过粒子絮凝作用力和粒子间摩擦力之前，不产生流动。只有当切应力达到S0,微粒作相对运动，流动开始(切变稀化)，使用时用力振摇，可倾倒。

6）流变学：具有触变性的助悬剂对混悬剂的稳定十分有利，或者选用塑性或假塑性流动的混合高分子化合物。在未超

过粒子絮凝作用力和粒子间摩擦力之前，不产生流动。只有当切应力达到S0,微粒作相对运动，流动开始(切变稀化)，使用时用力振摇，可倾倒。

（4）混悬剂的稳定性：

??○3絮凝度β：评价絮凝剂的效果，预测混悬剂的稳定性。F值在0~1之间，F值愈大，混悬剂越不稳定。 F?F2r2??1??2?gV?9?1沉降速度：越小越稳定，Stokes定律： ○

可采取措施增加稳定性：V沉降速度，r微粒半径，ρ1 ρ2微粒、介质密度，ε介质粘度 混悬剂沉降速度越大，动力稳定性越小

? 增加动力稳定性：A、尽量减小微粒半径B、加入高分子助悬剂，增加介质的黏度，减小密度差，微粒也吸附助悬

剂分子而增加亲水性

2微粒荷电与水化：微粒荷电与水化阻止了微粒间的相互凝结，使混悬剂稳定。 ○

具有双电层和水化膜，加入少量电解质，破坏双电层和水化膜，亲水药物受此因素影响小，因本身具水化作用；

疏水性药物微粒水化作用很弱，对电解质更敏感。

3 絮凝flocculation与反絮凝:可降低混悬剂的沉降速度和程度,易再分散,微粒由于分散度大而具有很大的总表面积，○

因而具有高的自由能。这种自由能总有向低能状态转变的趋势；根据△G＝σ界面张力（σs,l）；b) 降低表面积（△A）.

一般情况，微粒荷电，电荷的排斥力阻碍微粒产生聚集，若加入电解质使δ电位降低到一定程度（约－25mv），减少电荷排斥力，以至微粒形成疏松聚集体。此过程称为絮凝，此电解质称絮凝剂。

为得到稳定的混悬剂，一般应控制δ-电势在20~25mV内，使其恰好能产生絮凝作用。常用絮凝剂：枸缘酸盐、酒石酸盐、磷酸盐等。絮凝具有特点：沉降速度快、体积大、振摇后迅速恢复均匀的混悬状态。

向絮凝状态的混悬剂中加入电解质使变为非絮凝状态称反絮凝，此电解质称反絮凝剂。

絮凝剂与反絮凝剂的作用强弱一般为：阴离子＞阳离子；高价离子＞低价离子

4 结晶增长与转型 ○log中山大学药学院药剂室84s,l △A，△G的降低的途径：a) 降低表絮凝与反絮凝剂的加入对沉降的影响絮凝剂反絮凝剂慢浊小沉降速度上清液沉降物容积沉降物的性质快清大微粒保留完整的结构，多孔，容易再分散沉降物结块，微粒间无孔隙，不易再分散[结晶增长]混悬剂中药物微粒大小不可能完全一致。放置过程中微粒大小处在不断变化中，可用O－F方程描述(r2< r1)

S22???11?????? s为药物溶度解；σ表面张力；ρ固体药物密度；M分子量。 S1?RT??r2r1?

即在放置过程中小的微粒不断溶解，大的微粒不断长大。会造成整个微粒分布向右移。r小和 r大相差越大，S小、 S大 相差就越大，结果小颗粒越变越小，大颗粒越变越大，沉降速度加快，稳定性下降。

小颗粒会填在大颗粒的空隙之间，底层微粒受上层微粒压力而被压紧，从而结成饼块，难以再分散。→混悬剂中颗粒大小要均匀，才有利于提高混悬剂的稳定性。 解决方法：提高固体颗粒的均匀度/加入抑晶剂 ⑤分散相的浓度、温度 浓度↑，稳定性↓

温度---溶解度、溶解速度、沉降速度、絮凝速度、破坏网状结构?? (5)混悬剂的稳定剂

①助悬剂：增大介质粘度，降低微粒聚集速度；被药物微粒表面吸附，形成保护膜，防止微粒间聚集或晶型转变；或使混悬剂具有触变性，增加稳定性。 微粒的亲水性---防止结晶转型 低分子混悬剂：甘油、糖浆

高分子混悬剂 ：阿拉伯胶、MC、CMC-Na、触变胶→只用机械力（如振摇）而不加热，凝胶可变成溶胶，不须冷却，静置后溶胶变为凝胶。（等温互变）

②润湿剂：HLB 值 7-9。使疏水性药物具有较好的固—液二相结合状态

疏水性药物（如硫磺）不易被水润湿，且表面吸附有空气。加入润湿剂，吸附于微粒表面，增加亲水性和分散效果。 常用：Tween类、Span类、Poloxamer ③絮凝剂、反絮凝剂

常用的絮凝剂和反絮凝剂: 枸橼酸盐，酒石酸盐，磷酸盐，AlCl3等。同一电解质应用量不同可作絮凝剂和反絮凝剂。

B、乳剂（emulsions） （1）乳剂的定义：乳剂系指两种互不相溶的液体，其中一种液体以小液滴状态分散在另一种液体中所形成的非均相分散体系。

（2）乳剂的处方拟定：

1）基本组成：水相（W）、油相（O）和乳化剂。

类型：①O/W型：油成液滴分散于水中 ②W/O型：油为分散介质 ③复乳（multiple emulsion）:O/W/O或W/O/W 分类：普通乳、亚微乳、纳米乳

乳剂类型的确定（O/W，W/O）：看药物性质，若做成水凝胶，则用O/W，若做成缓释制剂，则用W/O（油包水） ? 判别乳剂类型：

性 质 O/W型 W/O型 稀 释 被水稀释 被油稀释 外 观 乳白色 近似油色 导电性 导电 几乎不导电 油性颜料 内相染色 外相染色 水性颜料 外相染色 内相染色

2）油相的选择：考虑所配制乳剂的成本和用途（注射、口服、外用） 3）乳化剂选择：a、根据乳剂的类型选择；

b、根据乳剂的给药途径选择：①口服乳剂；②外用乳剂；③注射用乳剂

1 最适HLB值——使用混合乳化剂。○2 混合乳化剂的HLB有加合性。 c、混合乳化剂的选择：○

注：考虑油相对HLB值的要求。非离子型乳化剂可以混合使用；非离子型乳化剂可与离子型乳化剂混合使用；阴离子型和阳离子型乳化剂不能混合使用——反应！

混合物的HLBA·B计算公式：HLBAB = （WA*HLBA + WB*HLBB）/（WA+WB） 乳化剂分类：1. 表面活性剂类：阴离子型、非离子型、两性离子（卵磷脂）

2. 天然乳化剂： O/W，亲水性强，粘度大（稳定剂），可内服。能力弱（混合使用），需加防腐剂。有阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶

3、固体微粒乳化剂：固体粉末吸附于油水界面。接触角＜90，O/W；＞90 ，W/O

氢氧化铝、二氧化硅、氢氧化钙 W ：海藻酸钠、西黄蓍胶 O：蜂蜡、硬脂酸 4、辅助乳化剂：使乳剂稳定性↑：粘度↑ 、乳化膜强度?↑ 乳化剂性能：乳化能力强、稳定、无刺激 （三）乳剂的制备方法（1）干?法(4:2:1)水1（3）乳剂的制备方法： ．手工法2．机械法油相＋水相＋乳化剂乳剂油＋乳化剂（2）湿?法油水＋乳化剂（3）直接混合法油＋水＋乳化剂乳化机乳剂在机械力作用下形成乳剂：成形、粒度乳剂184中山大学药学院药剂室1、油中乳化法（干胶法）emulsifier in oil method 先将胶粉（乳化剂）与油混合均匀，加入水相制成初乳，再逐渐加水稀释至全量。 2、水中乳化法（湿胶法）emulsifier in water method

乳剂中山大学药学院药剂室将胶粉（乳化剂）先溶于水中，制成胶浆作为水相，再将油相分次加于水相中，研磨成初乳，再加水至全量。

3、新生皂法：

制备过程中两相界面发生反应，生成乳化剂 植物油中的有机酸 + 碱——生成皂类乳化剂 硬脂酸、油酸 + 氢氧化钙、氢氧化钠、三乙醇胺 4、两相交替加入法：

每次少量加入W或O相，乳化剂的用量多 ? 乳剂中药物的加入方法：溶解于亲和性大的液相中

油溶性药物---溶于油相；水溶性药物---溶于水；不溶性药物---研磨后再加

（4）乳剂的形成理论

1、形成的必要条件：①降低表面张力：乳滴分散↑---表面积↑ ---表面自由能↑---不稳定 加入乳化剂---表面张力↓---表面自由能↓---稳定

②形成牢固的乳化膜：加入适宜的乳化剂，显著降低表面张力，形成稳定的乳化膜阻止乳滴的合并 单分子乳化膜：表面活性剂类（强）；多分子乳化膜：天然乳化剂、粘度大；固体微粒乳化膜 2、影响乳剂类型的主要因素 （一）乳化剂的性质：

（5）乳剂的稳定性：分层、絮凝、转相、合并&破坏、酸败

1）分层：放置——出现分散相粒子上浮或下沉的现象。也叫乳析，分层的主要原因：密度差（由重力产生） 分层特点：轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态，（界面膜、乳滴大小没有变）－可逆过程，分层容易引起絮凝和破坏。

2）絮凝：乳滴聚集形成疏松的聚集体，经振摇即能恢复成均匀乳剂现象。——乳剂合并的前奏。

絮凝的主要原因：电解质和离子型乳化剂 （乳滴间的相互作用力）

絮凝特点：轻微振摇能恢复乳剂原来状态；液滴大小保持不变，但表示着合并的危险性。加速分层速度，暗示着稳

定性降低。

3）转相：O/W型乳剂 W/O型乳剂

转相的原因：乳化剂的性质：O/W型乳剂中加入氯化钙 W/O型；

相容积比的变化： W/O型乳剂——ф50%~60%时易转相；O/W型乳剂——ф90%时易转相。 4）合并和破坏（不可逆的过程）合并和破裂是不可逆过程（乳化膜被破坏） 合并(coalescence)—— 乳滴周围的乳化膜破坏，液滴合并成大液滴。

乳剂的破裂（breaking or creaking）——乳滴的合并进一步发展使乳剂分为油水两相的现象。 5）酸败：光、热、空气、微生物等 变质乳剂，可用防腐剂和抗氧剂进行防护。

?5、熟悉低分子溶液剂的定义和性质

W/O，O/W，W/O/W，O/W/O 乳化剂的性质、HLB 亲水基、亲油基的大小

＜25％易分层、分散相超过60％易发生合并或转型，40%--60%较稳定

（二）相容积比的影响：油水两相容积之比

（1） 低分子溶液剂的定义：系指小分子药物以分子或离子状态分散

在溶剂中形成的均相的可供内服或外用的液体制剂。有溶液剂、芳香水剂（露剂，挥发性药物的饱和水溶液）、糖浆剂、甘油剂、酊剂（药物用规定浓度乙醇浸出或溶解而成的澄清液体制剂，或流浸膏稀释）、醑剂（挥发性药物的浓乙醇溶液）和涂剂等。

（2） ①溶解度小、慢的：粉碎、加热、助溶、增溶②易氧化：放冷、抗氧剂③挥发药物：最后加 （3） 低分子溶液的性质：溶液中药物的分散度大，能较快地吸收，溶液为澄明液体。 ? 如何增加低分子药物的溶解度和增加低分子溶液的稳定性（见第二章跟第五章）

?6、熟悉高分子溶液与溶胶型液体制剂的性质、结构和稳定性。

7.1.1高分子溶液：系指高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂。高分子溶液剂属于热力学稳定体系。 高分子溶液剂以水为溶剂，称为亲水性高分子溶液剂，或胶浆剂。以非水溶剂制备则称为非水性高分子溶液剂。 7.1.2、高分子溶液的性质

1）电性：高分子溶液中高分子化合物结构的某些基团因解离而带电。某些高分子化合物所带电荷受溶液pH值的影响。 2）高分子的渗透压：高分子的渗透压大小与高分子溶液的浓度有关：

π/C = RT/M = BC （注射剂渗透压高低与红细胞稳定性影响？）

π — 渗透压；C — 高分子的浓度；R —气体常数；T — 绝对温度；M — 分子量；B — 特定常数

3）高分子溶液的粘度（P254）与分子量。高分子溶液是粘稠性流体，粘稠性大小用粘度表示。粘度与分子量之间的关系可用下式表示：

[ε] =KMα， K、α——分别为高分子化合物与溶剂之间的特有常数。 4）聚结特性 因素

1、 盐析：向溶液中加入大量的电解质，由于电解质的强烈水化作用破坏高分子的水化膜，使高分子凝结而沉淀。 2、向溶液中加入脱水剂，如乙醇、丙酮等。

3、絮凝，如盐类、pH值、絮凝剂、射线等的影响使高分子化合物凝结沉淀。 4、带相反电荷的两种高分子溶液混合时，由于相反电荷中和而产生凝结沉淀。

5、胶凝性:有些亲水胶体溶液,如明胶水溶液,阿胶、鹿角胶等水溶液,在温热条件下为粘稠性流动的液体。但当温度降低时,呈链状分散的高分子形成网状结构,分散介质水被全部包含在网状结构之中,形成了不流动的半固体状物,称为凝胶,形成凝胶的过程称为胶凝 (Gelatinization)。

影响胶凝的因素：主要有浓度、温度和电解质。每种高分子溶液都有一形成凝胶的最小浓度，小于这个浓度则不能

形成凝胶，大于这

个浓度可加速胶凝。2%明胶水溶液在一定温度下，便可形成凝胶；而阿胶等水溶液，则需要在较大的浓度时才能形

成凝胶，主要是因

为部分胶原蛋白被水解的缘故。凝胶在适当温度下放置，失去了网状结构内部的水分，形成固体胶块称为干凝胶。 干凝胶遇水又可以溶化形成亲水胶体溶液，如果将干凝胶粉碎，则胶溶变快，在温热的水中很快形成亲水胶体溶液。 7.1.3、高分子溶液的结构

高分子化合物的溶解与低分子化合物的溶解不同，其过程缓慢，首先要经过溶胀，一般存在两个阶段：

第一阶段，可溶性高分子刚与溶剂相接触时，溶剂分子开始扩散进入高分子固体颗粒，颗粒的体积慢慢地膨胀，称为有限溶胀过程；

第二阶段，溶胀的颗粒表面的水化高分子开始互相拆开，解脱分子间的缠绕，高分子化合物完全分散在溶剂中，形成均匀的溶液，称为无限溶胀过程。

7.1.4、高分子溶液的稳定性：高分子溶液剂属于热力学稳定体系和动力学稳定体系。

7.2.1溶胶型液体制剂：系指固体药物微细粒子分散在水中形成的非均匀状态的液体分散体系，又称疏水胶体溶液。 溶胶剂中分散的微粒粒子在1～100nm之间，胶粒是多分子聚集体，有极大的分散度，属热力学不稳定系统，将药物分散成溶胶状态，它们的药效会出现显著的变化。目前溶胶很少使用，但他们的性质对药剂学却十分重要。 7.2.2、溶胶的性质：光学、电学、动力学、稳定性 7.2.3、溶胶的构造：双电层由紧密层和扩散层构成。

Gouty和Chapman认为，由于正、负离子静电吸引和热运动两种效应的结果，溶液中的反离子只有一部分紧密地排在固体表面附近，相距约一、二个离子厚度称为紧密层；另一部分离子按一定的浓度梯度扩散到本体溶液中，离子的分布可用玻兹曼公式表示，称为扩散层。 7.2.4、溶剂的稳定性：热力学和动力学不稳定。

?8、熟悉其它给药途径的液体制剂的定义和性质 1）内服液体药剂 如合剂、混悬剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂、滴剂、醑剂。 如氨基酸口服液、抗病毒口服液。

2）外用液体药剂 (1)皮肤用，如洗剂、搽剂。红药水，紫药水

(2)五官科用，如洗耳剂、滴耳剂、洗鼻剂、滴鼻剂、含濑剂、滴牙剂。 (3)直肠、阴道、尿道，如灌肠剂、灌洗剂。

3）注射用液体药剂

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