抗生素微泵给药与临床思维

抗生素微泵给药与临床思维

辛栋轶1，林峰1，谢觉醒1，沈吉1，辛学俊2 1， 肝胆外科 2，临床药学

浙江省台州市第一人民医院（318020）

摘要：目的探索抗生素微泵给药与临床思维调整的意义。方法总结药动学药效学（PK/PD）理论延伸到微泵给药后对临床治疗效果的变化，分析其对临床思维的影响，汇总当前抗生素延时给药的配伍稳定性研究资料，初步提出评估意见。结果，时间依赖型抗生素，微泵给药可提高T>MIC参数，使抗生素发挥极致的抗菌潜能，极大地提高抗感染治疗效果。中国医学论坛报有16 篇专题介绍国际国内专家经验。重点对多重耐药感染、重症感染病例，专家们基本共识是\增大剂量、联合用药、增加给药频次、延时给药\。特别对多重耐药的鲍曼不动杆菌感染，反复论述，强调美罗培南+舒巴坦、粘菌素、替加环素、氨基糖苷类等联合用药。调研抗生素微泵给药时间段中的药剂学稳定性，成为能否微泵给药的先决条件。但该领域尚缺乏深入研究，几乎是空白。国际上对美罗培南获较肯定延时给药的意见，亚胺培南存在争论，哌拉西林他唑巴坦钠延时给药24 h、头孢他啶延时给药12 h，其稳定性受质疑。比厄培南、头孢吡肟、头孢他啶、头孢孟多、头孢哌酮钠舒巴坦钠、替卡西林克拉维酸等有研究资料，支持可微泵给药。结论微泵给药是优化临床抗生素合理用药的重要方法，其稳定性需深入研究，医药结合大有作为。

关健词，时间依赖型抗生素 PK/PD T＞MIC 延时给药 微泵 β-内酰胺类 稳定性临床药学

Micro pump infusion of antibiotics andclinical thinking

XIN dong-yi，LIN Fong XIE jue-xing SHEN JI XIN Xue- jun

Department of Hepatobiliary Surgery,,The first people's Hospital, Taizhou city of Zhejiang Province 318020, China

ABSTRACT

BJCTIVETo explore the significanceof micro pump infusion of antibiotics and clinical thinking.

METHODSummary of pharmacokineticpharmacodynamic (PK/PD) theory is extended to the micro changes of clinical treatment effect after dosingpump.Analysis of the effecton clinical thinking. Summary of currentantibiotic delay to studyon the stability of drugcompatibility.Thepreliminary assessment opinions put forward.

RUSULTSTime dependent antibiotics, micro pump injectioncan improve theT>MICparameters. To playthe ultimate antibiotics antibacterial potential. Greatly improve the antiinfection treatment。Chinese MedicalTribune, 16 topics of international and ------------------

作者简介：辛栋轶（1978-），主治医师，从事肝胆外科临床工作；电话：（0）15105868775，Email：dongyixing@hotmail.com； 通讯作者：辛学俊（1949-）主任药师，从事临床药学研究工作，Email ：hyxxj1949@163.com;通讯地址：浙江省台州市黄岩区城关横街218号;（邮编：318020)；电话：0576-84119298；15105868688

domestic expertsexperience。Experts consensuson \the dose, drug combination,

increasethe frequency ofadministration, delayed delivery\in the case of multi drug resistant infections,and severe infection. Especiallyfor the multi drug resistance ofBauman Acinetobacter infection, repeatedly discussed.Meropenem andsulbactam, colistin, tigecycline, aminoglycosidescombined medication were emphasized.

The Investigation of antibiotic pharmacy drug to stability of micro pump in time segment is a micro pump can give aprerequisite for medicine. But the field isstill a lack of in-depth study, isalmost a blank. The affirmationof delayed administration views to meropenem was. Imipenem controversy. Piperacillin tazobactamsodium delay treatment for 24 h, ceftazidimedelay treatment for 12 h, its stability is questioned. Biapenem, Cefepime,Ceftazidime,Cefamandole,Cefoperazone sodiumand Sulbactam Sodium for injection. Research data support the micro pump infusion. CONCLUSIONMicro pump infusion isan important method to optimizethe

clinicalrational drug use of antibiotics.forfurther research of itsstability. Medicine has much tooffer.

KEY WORDS Time dependent antibiotics PK/PD T＞MIC delayed administration micro pump β-lactam stability clinical pharmacy

1，概述：

1，1， 什么是抗生素微泵给药（延时给药）。

时间依赖型抗生素，基本上为消除半衰期短，代谢排泄快，不易长时间保持体内有效血药浓度特点。为了达到较高血药浓度，国内外抗生素专家提出方法之一：增加给药次数，缩短给药间隔，延长给药时间。\延长给药时间\俗称为\延时给药\。国内临床多采用\微泵\装置，可准确方便达到\延时给药\要求，同时减少输液量，减轻心脏负荷。 1，2，抗生素微泵给药理论基础

时间依赖型抗生素，常规给药方法静脉滴注30min完成。至下一次给药前的一段时间，即\给药间隔\。一天中增加给药次数，即缩短了给药间隔。给药间隔除以药物消除半衰期值，就得到了药物消除半衰期数，继之可推算出体内药物残余浓度。药的浓度高于细菌最低抑菌浓度（MIC）值的时间与整个给药间隔时间比值，称药动学药效学理论参数（T＞MIC）。在给药次数不变的情况下，延长每次给药时间，相当于缩短了每次药物代谢衰减的时间值，即减少药物半衰期的个数，提高了体内药物浓度。在同一细菌耐药水平下，则提高了（T＞MIC）数值，增强了抗菌能力，发挥了该药最大抗菌潜能。美平(2g q8h)的输注时间延长>3 h,可使MIC 8 μg/ml至16 μg/ml细菌的T>MIC可从40%增至52%附表【1】。

洛伦特（Lorente）等对呼吸机相关性肺炎（VAP）患者持续给药和间断给药研究，美罗培南1 g，q6h，\延时6 h\和\常规30min\不同给药方案14天的治愈率， 90.5% 对59.6%（所有感染菌）； 84.6％对40.0%（铜绿假单胞菌) 附表[2]。

我们临床实践也表明，同一剂量的碳青霉烯类，当静滴30min无效时，改延时给药3 h变有效。

2，抗生素微泵给药与临床思维

2，1，临床抗感染治疗成败涉及的三大因素。

（1）人的因素：人的免疫力大小，是抗感染成败的根本的内在因素。(2)药的因素：抗生素的抗菌方向和强度；(3)细菌因素：细菌学方向（革兰氏阴性菌（G-）或阳性菌（G+）或真菌或病毒）和细菌耐药力大小，这也成为临床难点。

2，2，思维之一：细菌学不明，抗G-菌药物延时给药而无效，要考虑抗生素的细菌学方向是否正确。 感染性疾病，在没有获得病原学之前，往往经验治疗。对重症感染，一般采取\降阶梯\策略。

对临床治疗未达预期结果时，要分析本治疗方案是否发挥极致水平。时间依赖型抗生素延时给药，可发挥该类药的最大抗菌潜能。

病例1，胆囊结石术后，并发肺炎，病原学不明，经验治疗比厄培南足量规范微泵3 h，静脉滴注，治疗4 天无效。经分析，比厄培南属碳青霉烯类，在抗G-菌药物中，抗菌力度较高，用药方案已延时给药，已发挥较大潜能。目前临床治疗无效，要怀疑为该肺炎是否存在G+菌感染可能。经后续调整治疗方案，在原有方案不变基础上，增加经典抗G+菌药万古霉素，立即见效，由此明确了的病原学方向，撤离了比厄培南，继续万古霉素治疗，痊愈出院。 2，3，思维之二：经验治疗无效，要考虑本方案是否已发挥到极致抗菌水平，增加剂量，延时给药是国际推崇方法。

病例2，2014年7月，32岁产妇，产后40天急性阑尾炎发作，术后感染高热。患者对青霉素类、头孢菌素类抗生素过敏，临床医生采用：依替米星治疗5天，无效。改用美罗培南（0.5，q8 h，静脉滴注，30min）+奥硝唑针(0.5,bid，静脉滴注30min)，治疗5天，无效。调整美罗培南每次给药时间微泵3h，余不变。2 天后，感染控制，血常规和体温均转正常。

阑尾炎术后感染，经验治疗，主要是抗G-菌。本例美罗培南在治疗方向，用法用量均符合常规，初始治疗失败，改用微泵3h给药获成功，表明原抗菌方案抗菌强度未达到细菌耐药有效水平之上。

本例与希腊专家Falagas教授报告病例相似：一例15岁女孩阑尾切除术后出现持续性肺炎克雷伯菌脓毒症，给美罗培南间断静脉输注（首剂1 g，之后2 g/8 h），并联合静脉使用庆大霉素及粘菌素，脓毒症症状仍持续，随后改持续输注美罗培南6 g/d后治愈附表【3】。 病例3，男，69 岁，胃穿孔术后并发严重腹部感染，伴类风湿性关节炎、高血压病、糖尿病、低蛋白血症等，应用头孢哌酮钠舒巴坦钠（舒普深）3.0，q8 h，静脉滴注，30min，治疗10余天无效。临床药学会诊，改用美罗培南1.0，q8 h，延时3 h，静脉滴注，22 h后控制感染，体温正常，最后痊愈出院。

本例相当于连续升级2 个抗菌强度等级：（1）抗生素升级，美罗培南替换头孢哌酮钠舒巴坦钠；（2）抗菌药用法升级，改静脉滴注30min为延时3 h静滴，提高T＞MIC值。

2，4，思维之三：病原学明确，选药准确，方案正确，但无效，要确认是否延时给药执行到位，发挥其相应的极致抗菌水平。

病例4，女，50岁，原发性脑内出血，急诊术后高热，体温40℃，脑脊液培养回报：大肠埃希菌，超广谱酶（ESBL）（+）。药敏报告: 美洛培南敏感。临床应用美洛培南+万古霉素，联合治疗，仍难以控制感染，表现脑脊液指标下降，但高热不退。临床药师会诊建议：（1）停用万古霉素；（2）增加哌拉西林他唑巴坦钠，加强抗G-菌强度；（3）改美洛培南静脉滴注\为 \微泵3 h\。次日回访，仍不见效，继续发热。核查，发现美洛培南\微泵给药\并未落实，再次强调落实\微泵给药\，即见效，次日体温正常。

本例如要否定细菌学报告，否定美罗培南的抗G-菌治疗方向，必须使美罗培南应用方案达极致抗菌强度，延时给药，即为有效办法。

2，5，思维之四，病原学不明，感染难控制，必须采用极致抗菌强度\广复盖\，抗G-菌药延时给药为方法之一。

病例5，男，35岁，腰神经鞘瘤术后，并发颅内感染，临床医生已用美罗培南针0.5，q8h，静脉滴注，30min ，联合万古霉素，0.5，q8h，静脉滴注，30min。治疗效果不佳，脑脊液常规指标下降，但发热、头痛体征未缓解。临床药师会诊建议：（1）万古霉素（稳可信）改为：1.0，q12h，静脉滴注，维时1 h以上。联合夫西地酸，0.5，q8h，静脉滴注，30min，加强抗G+菌强度；（2）改美罗培南针1.0，q8h，微泵3 h，静脉滴注；（3）叮嘱护士长，一定要按时、微泵给药。最后治疗痊愈出院。 3，哪些药可以微泵给药？

3，1，抗菌药物的临床药剂学稳定性，能否达延时给药要求，目前该领域少有专题研究，是临床药学面临巨大任务。\推广β-内酰胺类抗菌药物持续静脉滴注面临最大的问题可能是药物暴露于环境理化稳定性\。刘又宁也指出：\增加持续输注时间能明显延长T＞MIC的时间，但如果药物在溶液中不稳定，则不适合持续输注\附表【4】

查阅文献，共获取16篇中国医学论坛报专题报告国内外专家应对重症感染，多重耐药菌感染的研究进展(附表)，国际上对美罗培南获较肯定延时给药的意见。

针对多重耐药鲍曼不动杆菌感染，专家共同推荐美罗培南增加剂量、联合用药+延时给药（3 h，6h，24h），方法包括：舒巴坦、粘菌素、碳青霉烯、替加环素或以上药物联合治疗。文献【附表8】重点探讨重症感染治疗剂量，论述美罗培南和亚胺培南的抗菌特性比较。文章最后一语：\如希望减少碳青霉烯耐药，与其限制碳青霉烯的使用量，不如减少整体抗生素的暴露量更有意义。\我们理解：即治疗周期要\短平快\。它反映出当前抗感染领域不同学术观点的搏弈

美国专家绍尔（Andrew Shorr）【附表12】认为美罗培南稳定性优于亚胺培南，可延时6h给药。

文献【1】实验组：美洛培南500mg q6h（延时滴注时间3h），对照组：美洛培南1g q8h（滴注时间1h）治疗，实验组具有更好的药动学和药效学优点，且更经济。 3，3，碳青霉烯类抗生素配伍稳定性研究概况 3，3，1，美罗培南临床药剂学稳定性研究. 国内有5 文献【2】【3】【4】【5】【6】显示其\h内稳定，溶媒选生理盐水好\。文献附表【2】认为其\室温下维持稳定的时间有限，可分4次输注，每次输注6 h，这样可达到24 h持续输注\。文献【1】示其只能稳定8 h，应用中控制在3 h内。 3，3，2，亚胺培南配伍稳定性的研究

（1）支持亚胺培南稳定可延时给药有4文献：稳定4h或8 h【7】【8】【9】。学术报告支持有1 文附表【14】： \如使用碳青霉烯类亚胺培南时，可采用每日3次、每次2～3 h持续输注，增加疗效 \。文献【1】亚胺培南及美罗培南室温下的稳定性只能维持在8 h内，临床实验中碳青霉烯类持续滴注时间多在3 h内。 (2)不支持亚胺培南稳定的文献有7篇： 国际上不认可1 文附表【12】：\亚胺培南不够稳定，不能采用连续输注\，而\美罗培南相对更稳定，可连续输注\。

国内配伍研究文献显示不稳定有6文：含糖溶媒仅稳定0.5h ，0.9%氯化钠（NS）中稳定6h，pH是影响稳定性重要因素【10】【11】【12】，转化糖配伍出现变色【13】，果糖中配伍显禁忌（不相容）【14】，最新上海华山医院抗生素研究所李菁报告，亚胺培南配伍稳定性为2 h。 国际资料附表【1】从不良反应角度，不支持亚胺培南延时给药：亚胺培南1 g， q8 h， 30min输注杀菌达标率为69.3%，延长输注杀菌达标率为72.0%。但增加亚胺培南的剂量会使其中枢神经系统毒性亦增加，癫痫发作率增高。

以上资料表明，亚胺培南的配伍稳定性存在争论，目前若设定其为可延时给药似有不妥。 3，3，3，比厄培南配伍稳定性研究 支持稳定有2 文献：3h【15】，8h【16】，未见反对意见。 3，4，哌拉西林他唑巴坦钠延时给药研究 文献附表【1】 报告哌拉西林他唑巴坦钠18g，持续24h延时给药，治疗铜绿假单胞菌感染。该文也有哌拉西林他唑巴坦钠延时给药3h和18h报告。另有报告延时给药3h和24h两种方案附表【9】及延时4h【1】。对此要提出疑问：哌拉西林能保持24 h内的药剂学稳定性吗？青霉素类易水解，是常识，此类方案需再评价。 3，5，头孢吡肟延时给药研究

文献【17】示头孢吡肟，2 g，q8h，延时4 h输注，至少有90%比例达T>MIC=60%。 3，6，头孢他啶延时给药研究

文献【18】报告头孢他啶q8h方案，腹膜分泌物中T>4×MIC对比：延时给药组占给药间隔的90%以上; 而常规q8h组仅44%。另有文献【1】头孢他啶2 g负荷剂量后，每天２次，每次2 g，12h持续滴注和30min滴注对照研究。持续12h给药组的稳定性仍需重新研究。 3，7，头孢孟多延时给药研究

文献【18】比较头孢孟多连续给药与间隔给药对疗效的影响。结果连续给药者的疗效好于间隔给药，但差异无显著性。按感染的类型和致病菌分类的亚组结果显示，连续给药者的有效率则高于间隔给药者，两者差异有显著性。 3，8，头孢哌酮钠舒巴坦钠延时给药研究

国际国内均未见头孢哌酮钠舒巴坦钠延时给药报告，但我院研究，检索国内其药剂学稳定性研究原始文献21篇，有19篇结果，支持其延时3 h输注的药剂学稳定性要求，并应用临床实践，疗效极佳。

3，9，替卡西林克拉维酸延时给药【1】。 4，讨论与小结

4，1，延时给药是药动学药效学（PK/PD）理论的延伸，需要结合临床不断实践和总结，临床药师深入临床一线，是最佳的实践和传播机会。如何开拓和把握机会，需要临床药师努力，为临床排忧解难，必定受到临床一线医生护士的欢迎和支持。

4，2，微泵延时给药，涉及抗生素临床药剂学的稳定性研究，是临床药学不可推卸的重任，临床药师有专业基础理论，能信任此重任。国际上的经验，需要不断论证，很需要临床药学实验室工作介入，有条件医院开展临床药学实验室研究，为下级医院提供实验数据，也是必不可少的。

4，3，抗生素的合理应用，是一项系统工程。目前，临床护理队伍人员缺编，极大超负荷工作量，是阻碍抗生素合理应用，贯彻PK/PD理论一大主要瓶颈。临床药师怎样瞄准抗生素合理应用切入点，抓住某一中心，深入调研，找准问题要害，寻求解决办法，为领导提供决策意见，是医院药学发展方向。

附表：中国医学论坛报有关延时给药论述文献及丁香园网址一览表

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 【1】第二届\今日之声\重症感染高峰会报道，中国医学论坛报，2008，11，13，E5版，http://www.dxy.cn/bbs/topic/30745128 【2】《第五届\今日之声\重症感染高峰会撷粹》，中国医学论坛报 2011-12-01 ，A14版，http://www.dxy.cn/bbs/topic/30745128#30745222 【3】《优化抗菌药物使用势在必行》，中国医学论坛报 2013-10-31 A08版，优化抗菌药物使用势在必行 - 丁香园论坛

【4】PK/PD多面观：从理论到实践，中国医学论坛报 2013-10-31 A05重症与感染专版，丁香园http://www.dxy.cn/bbs/topic/26811286 【5】《热议重症感染和严重腹腔感染管理》，中国医学论坛报，2014-12-18 ， A-17 版；丁香园http://www.dxy.cn/bbs/topic/297663039； 【6】《多重耐药鲍曼不动杆菌感染治疗新进展》，中国医学论坛报 2013-06-20，A15版，丁香园http://www.dxy.cn/bbs/topic/26041436 - 【7】《打好重症感染防治组合拳》,中国医学论坛报,2011-09-29( A15)，丁香园打好重症感染防治组合拳 - 丁香园论坛? 【8】《重症感染治疗中，抗生素剂量的优化与应用》，来源： 中国医学论坛 2012-09-13 A13

专题，丁香园：重症感染治疗中，抗生素剂量的优化与应用 - 丁香园论坛 【9】《严重感染和感染性休克的抗感染治疗新理念》，来源：中国医学论坛报， 2013-07-25 ，A10版，丁香园：严重感染和感染性休克的抗感染治疗新理念 - 丁香园论坛 【10】优化抗菌药物使用势在必行，来源：中国医学论坛报 2013-10-31 ， A08版，丁香园：http://www.dxy.cn/bbs/topic/26812912

【11】改善抗生素治疗管理，抗击细菌耐药，中国医学论坛报，2014-06-19 第 A-10 版，改善抗生素治疗管理，抗击细菌耐药 - 丁香园论坛

【12】呼吸机相关性肺炎的临床实践， 中国医学论坛报 2011-06-23 A14，丁香园：呼吸机相关性肺炎的临床实践 - 丁香园论坛

【13】耐药涌现时代的有效抗感染治疗策略, 中国医学论坛报 2012-11-01 A09，丁香园：http://www.dxy.cn/bbs/thread/24172562#24172562,

【14】聚焦耐药菌感染和抗生素管理， 中国医学论坛报 2011-07-21 ， A14，丁香园：http://www.dxy.cn/bbs/thread/20683636#20683636

【15】革兰阴性菌VAP的抗菌治疗策，中国医学论坛报，2014-09-25 ，A-14 版：丁香园：革兰阴性菌VAP的抗菌治疗策略 - 丁香园论坛，。 【16】MDR革兰阴性菌感染之碳青霉烯治疗策略，中国医学论坛报，2014-08-14，A-09 版：丁香园： MDR革兰阴性菌感染之碳青霉烯治疗策略 - 丁香园论坛

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（ 2015-04-03完稿，2015-04-15修订）

通讯地址;辛学俊，浙江省台州市黄岩区横街218号； 联系电话（手机）、15105868688；13325866688 E-mail:hyxxj1949@163.com; 1

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/ax07.html