灭菌制剂 与无菌制剂

第三章 灭菌与无菌制剂

一、名词解释 1. 灭菌制剂和无菌制剂 2. 注射剂和输液 3. 等渗和等张 4. 热原和反渗透 5. 原水、纯化水和注射用水 6. 滴眼剂和洗眼剂 7. 海绵剂和冻干制剂 8. 灭菌法 9. 无菌 10. 防腐和消毒 11. 湿热灭菌法 12. 低温间歇式灭菌法 13. F 值和 Fo 值 14. 工业净化和生物净化 15. 层流和紊流 二、思考题

1. 药剂学中灭菌法可分为哪几类？物理灭菌技术主要包括哪些方法？ 2. 影响湿热灭菌的主要因素有哪些？ 3. 使用热压灭菌设备时应注意哪些事项？ 4. 试述净化空气过滤机理及影响因素。

5 何谓注射用水和灭菌注射用水和制药用水？蒸馏水与注射用水有何区别？ 6. 注射剂处方中应用什么水？滴眼剂中用什么水？ 7. 蒸馏法制备注射用水的蒸馏水机有哪些？有何特点？

8.热原的组成、性质及除去方法？注射剂的质量要求及其检查方法有哪些？ 9. 常用滤器有哪些？各有何特点及选用原则如何？

10.注射剂容器的种类和式样有哪些？安瓿应符合哪些要求？ 11.注射剂常用的附加剂有哪些？起何作用，常用浓度为多少？

12. 设计10% 维生素 C 的处方，试分析上述处方，简述制备过程和制备注意事项。

13.输液剂分为几类？输液在生产中及使用中常出现的问题有哪些？应采取哪些措施解决？

14. 试设计静脉注射脂肪乳剂处方，简述处方设计中的关键和注意事项。 15. 注射用冷冻干燥制品的特点有哪些？

16. 冷冻干燥的原理是？简述冷冻干 燥制剂生产过程。冷冻干燥过程中易出现的异常现象有哪些？

17. 试述滴眼剂的质量要求，它与注射剂比较有何异同？ 18. 滴眼剂常用的附加剂有哪些？如何选用？

19. 配制 1000ml 0.5% 盐酸普鲁卡因溶液，需加入至少多少克氯化钠使其成 等渗溶液（ 1% 盐酸普鲁卡因水溶液的冰点下降度为 0.12 ， 1% 氯化钠水溶液的冰点下降度为 0.58 ）

20. 噻孢霉素钠的氯化钠等渗当量为 0.24 ，配制 2% 滴眼液 500ml 需加多少克氯化钠或葡萄糖？

21. 简述滴眼剂中药物吸收的主要途径及影响吸收的因素 22. 简述活性炭在制备注射剂中的作用及其注意事项。 23. 输液软袋包装有哪些优点？ 参考答案： 一、名词解释

1. 灭菌制剂与无菌制剂：指直接注射于体内或直接用于创伤面、粘膜等的一类制剂。

2. 注射剂：俗称针剂，是指专供注入机体内的一种制剂。

输液：由静脉滴注输入体内的大剂量 (一次给药100ml以上) 注射液。 3. 等渗：渗透压与血浆渗透压相等（的溶液） 等张：渗透压与红细胞膜张力相等（的溶液）

4. 热原：注射后能引起人体致热反应的物质，称热原 (pyrogen) 。

反渗透：在盐溶液上施加一个大于该盐溶液渗透压的压力，则盐溶液中的水将向纯水一侧渗透，从而达到盐水分离，这一过程称为反（逆）渗透。 5. 原水：即常水，包括自来水、井水、湖水、雨水等。

纯化水：为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法等处理后制得的供药用的水。 注射用水：纯化水经蒸馏所得的蒸馏水。 6. 滴眼剂：指供滴眼用的澄明溶液或混悬剂。

洗眼剂：将药物配成一定浓度的灭菌水溶液，供眼部冲洗、清洁用。

7. 海绵剂：(spongia, spongc) 系指亲水性胶体溶液，经冷冻或其他方法处理后可制得质轻、疏松、坚韧而又具有极强的吸湿性能的海绵状固体灭菌制剂。 冻干制剂：将灌装药液的安瓿进行冷冻干燥后封口而得的注射用无菌粉末。 8. 灭菌法：杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽胞的方法或技术。 9. 无菌：在任一指定的物体、介质或环境中，无任何活的微生物。 10. 防腐：用物理或化学方法抑制微生物生长与繁殖的手段，亦称抑菌。 消毒：用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。 11. 湿热灭菌法：用饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法。

12. 低温间歇式灭菌法：将待灭菌的制剂或药品，用60-80℃加热1小时，将其中的细菌繁殖体杀死，然后在室温或孵卵箱中放置24小时，让其中的芽胞发育成为繁殖体，再次加热灭菌放置，反复多次，将其消灭为止加热和放置需连续操作三次以上，至全部芽胞消灭。

13. F 值：为在一定温度 (T) ，给定 Z 值所产生的灭菌效果与参比温度 (T0) 给定 Z 值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间，以分为单位。

F0 值：为在一定灭菌温度 (T)，Z 值为 10 ℃所产生的湿热灭菌效果与 121 ℃， Z 值为 10 ℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。

14. 工业净化：除去空气中悬浮的尘埃粒子，以创造洁净的空气环境。 生物净化：指不仅除去空气中悬浮的尘埃粒子，而且还要除去微生物等以创造洁净的空气环境。

15. 层流：空气流线呈同向平行状态，各流线间的尘埃不易相互扩散，亦称平行流。

紊流：空气流线呈不规则状态，各流线间的尘埃易相互扩散，亦称乱流。 二、思考题

1. 药剂学中灭菌法可分为哪几类？物理灭菌技术主要包括哪些方法？ 灭菌法可分为三大类：物理灭菌法、化学灭菌法、无菌操作法。 物理灭菌技术主要包括：热灭菌法、射线灭菌法、过滤除菌法。

热灭菌法：1）干热灭菌法：①火焰灭菌法、②干热空气灭菌法。2）湿热灭菌法：①热压灭菌法、②流通蒸汽灭菌法、③煮沸灭菌法、④低温间歇灭菌法。 射线灭菌法：①辐射灭菌法、②微波灭菌法、③紫外线灭菌法。 2. 影响湿热灭菌的主要因素有哪些？

1)微生物的种类与数量：其耐热、压的次序为芽胞 > 繁殖体> 衰老体微生物数量愈少，所需灭菌时间愈短。

2)蒸汽性质：蒸汽有饱和蒸汽、湿饱和蒸汽和过热蒸汽饱和蒸汽热含量较高，热穿透力较大，灭菌效率高；湿饱和蒸汽因含有水分，热含量较低，热穿透力较差，灭菌效率较低；过热蒸汽温度高于饱和蒸汽，但穿透力差，灭菌效率低，易引起药品不稳定性。热压灭菌应采用饱和蒸汽。

3)药品性质和灭菌时间：灭菌温度愈高，灭菌时间愈长，药品被破坏的可能性愈大因此，在设计灭菌温度和灭菌时间时必须考虑药品的稳定性，即在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。

4)其他：介质 pH 对微生物的生长和活力具有较大影响一般情况下，在中性环境微生物的耐热性最强，碱性环境次之，酸性环境则不利于微生物的生长和发育。介质中的营养成分愈丰富 ( 如含糖类, 蛋白质等) ，微生物的抗热性愈强，应适当提高灭菌温度和延长灭菌时间。 3. 使用热压灭菌设备时应注意哪些事项？ (1) 必须使用饱和蒸汽。

(2) 必须将灭菌器内的空气排尽。

(3) 灭菌时间必须由全部药液温度达到所要求的温度时开始计时。

(4) 灭菌完毕后，先停止加热，逐渐减压下降到零，放出柜内蒸汽，使柜内压力与大气压相等后，稍稍打开灭菌柜待 10 ～ 15 分钟，再全部打开这样可避免内外压力差太大而使物品冲出锅外和玻璃瓶炸裂。这点必须注意，以免发生工伤事故。

4. 试述净化空气过滤机理及影响因素。

空气过滤机理：⑴ 惯性作用。⑵ 扩散作用。⑶ 拦截作用。⑷ 静电作用。⑸ 其他。重力作用、分子间力作用等。

影响因素：⑴ 粒径。粒径大，惯性、拦截、重力沉降作用大；粒径小，小于0.01微米，扩散明显。⑵ 过滤风速：风速大，惯性强；风速小，扩散强。⑶ 介质层纤维直径和密实性。适中⑷ 附尘作用。

5 何谓注射用水和灭菌注射用水和制药用水？蒸馏水与注射用水有何区别？ (1) 注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水； (2) 灭菌注射用水为经灭菌后的注射用水；

(3) 制药用水包括纯化水、注射用水、灭菌注射用水等。

蒸馏水为原水、纯化水经蒸馏所得的水，分为一次蒸馏水（不可配制注射剂）、二次蒸馏水（可配制注射剂）等，

注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水 ( 可配制注射剂)，为要求较高的蒸馏水，属于蒸馏水。

6. 注射剂处方中应用什么水？滴眼剂中用什么水？

注射剂处方中应用注射用水或灭菌注射用水。滴眼剂中用注射用水或纯化水。 7. 蒸馏法制备注射用水的蒸馏水机有哪些？有何特点？ 塔式和亭式蒸馏水器、多效蒸馏水器和气压式蒸馏水器。 塔式蒸馏水器特点：生产能力大。

多效蒸馏水机特点：耗能低、产量高、质量优。

气压式蒸馏水器特点：蒸汽利用率高、不需冷却水、耗能大。

8.热原的组成、性质及除去方法？注射剂的质量要求及其检查方法有哪些？ 组成：磷脂 + 脂多糖 + 蛋白质。主要成分：脂多糖，具有很强的热原活性。 性质：(1) 耐热性 (2) 过滤性 (3) 水溶性(4) 不挥发性 (5) 其他：能被强酸碱破坏，也能被强氧化剂、超声波及某些表面活性剂破坏。

除去方法：(1) 高温法： (2) 酸碱法：重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠液。 (3) 吸附法：活性炭用量 0.05-0.5%(w/v) 。 (4) 离子交换法。(5) 凝胶过滤法(6) 反渗透法(7) 超滤法：3.0~15 nm 超滤膜。 (8) 其他方法如二次以上湿热灭菌法，或适当提高灭菌温度和时间，以及微波法等。

1）无菌：不得含有任何活的微生物和芽胞。2）无热原。3）澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物。4）安全性：不引起组织刺激性和发生毒性反应。5）渗透压：输液要求等渗、等张性。6）pH: 4-9 。7）稳定性：具有物理和化学稳定性，安全有效。8）降压物质：符合规定，确保用药安全。

质量检查：1）澄明度检查：目力检查法；2）热原检查：鲎 hou 试验法和家兔法。3）无菌检查；4）其他检查：有关物质，降压物质检查，异常毒性检查，pH 测定，刺激性，过敏试验及抽针试验等。

9. 常用滤器有哪些？各有何特点及选用原则如何？ 1）一般漏斗类：玻璃和布氏漏斗。用于预滤

2）垂熔玻璃滤器( 垂熔玻璃漏斗、滤球和滤棒)3 号和 G2 号常压过滤；4 号和 G3 号减压或加压过滤；6 号以及 G5, G6 号用于无菌过滤；

3）砂滤棒①硅藻土滤棒（苏州滤棒）粗号、中号、细号。粘度高、浓度大液体过滤；注射剂用中号作预滤器②多孔素瓷滤棒（唐山滤棒） 适于低粘度液体过滤；1.5 微米以下者，除菌过滤 4）板框式压滤机 (多用于注射剂预滤)

5）微孔滤膜过滤器：分为圆盘形、圆筒形。主要用于注射剂精滤和除菌过滤。 6）其他，如超滤装置、钛滤器、多孔聚乙烯烧管过滤器等。 10.注射剂容器的种类和式样有哪些？安瓿应符合哪些要求？ 注射剂容器：安瓿、西林瓶、输液瓶、软包装等。

安瓿式样采用有颈安瓿和粉末安瓿，规格分 1,2,5,10,20 毫升等。易折安瓿分色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿。

安瓿的质量要求：①应无色透明；②应具有低的膨胀系数、优良的耐热性；③熔点低；④不得有气泡、麻点及砂粒；⑤应具有足够的物理强度；⑥应具有高度的化学稳定性。

11.注射剂常用的附加剂有哪些？起何作用，常用浓度为多少？

(1) 缓冲剂：乳酸 (0.1%) ；醋酸 (0.22%) ，醋酸钠 (0.8%) ；枸橼酸 (0.5%) ，枸橼酸钠 (4.0%) ；酒石酸 (0.65%) ，酒石酸钠 (1.2%) ；磷酸氢二钠 (1.7%) ，磷酸二氢钠 (0.71%) ；碳酸氢钠 (0.005%) ，碳酸钠 (0.06%) 。

(2) 抑菌剂：苯甲醇 (1-2%) 、羟苯丁酯和羟苯甲酯 (0.01-0.015%) 、苯酚 (0.5-1.0%) 、三氯叔丁醇 (0.25-0.5%) 、硫柳汞 (0.001-0.02%) 。

(3) 局麻剂：利多卡因 (0.5-1.0%) 、盐酸普鲁卡因 (1.0%) 、苯甲醇 (1-2%) 、三氯叔丁醇 (0.3-0.5%) 。

(4) 等渗调节剂氯化钠 (0.5-0.9%) 、葡萄糖 (4-5%) 、甘油 (2.25%) 。

(5) 抗氧剂亚硫酸钠 (0.1-0.2%) 、亚硫酸氢钠 (0.1-0.2%) 、焦亚硫酸钠 (0.1-0.2%) 、硫代硫酸钠 (0.1%) 。 (6) 螯合剂 EDTA · 2 Na(0.01-0.05%) 。

(7) 增溶剂，润湿剂，乳化剂：聚氧乙烯蓖麻油 (1-65%) ，聚山梨酯 20(0.01%) ，聚山梨酯 40(0.05%) ，聚山梨酯 80(0.04-4.0%) ，聚维酮 (0.2-1.0%), 聚乙二醇- 蓖麻油 (7.0-11.5%) ，卵磷脂 (0.5-2.3%)，Pluronic F-68(0.21%) 。 (8) 助悬剂：明胶 (2.0%) 、甲基纤维素 (0.03-1.05%) 、羧甲基纤维素 (0.05-0.75%) 、果胶 (0.2%) 。

(9) 填充剂乳糖 (1-8%) ；甘氨酸 (1-10%) ；甘露醇 (1-10%) 。

(10) 稳定剂肌酐 (0.5-0.8%) ；甘氨酸 (1.5-2.25%) ；烟酰胺 (1.25-2.5%) ；辛酸钠 (0.4%) 。

(11) 保护剂乳糖 (2-5%) ；蔗糖 (2-5%) ；麦芽糖 (2-5%) ；人血白蛋白 (0.2-2%) 。

12. 设计10% 维生素 C 的处方，试分析上述处方，简述制备过程和制备注意事项。

处方：维生素 C( 主药) 100 g；依地酸二钠( 络合剂) 0.05 g；碳酸氢钠 ( pH 调节剂) 49.0 g；亚硫酸钠 ( 抗氧剂)，2.0 g；注射用水加至 1000 毫升。 制法：在配制容器中，加配制量 80% 的注射用水，通二氧化碳至饱和， 加维生素 C 溶解后，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加入预先配制好的依地酸二钠溶液和亚硫酸氢钠溶液，搅拌均匀，调节药液 pH 6.0 ～ 6.2 ，添加二氧化碳饱和的注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过，溶液中通二氧化碳，并在二氧化碳气流下灌封，最后用 100 ℃流通蒸汽 15 分钟灭菌。 注意事项：(1)维生素 C 分子中有烯二醇式结构，故显强酸性，刺激性大，加入碳酸氢钠 ( 或碳酸钠) ，使维生素 C 部分地中和成钠盐，起调节 pH 的作用，以避免疼痛，以增强本品的稳定性。 (2)维生素 C 的水溶液与空气接触，自动氧化成脱氢抗坏血酸。 (3)本品稳定性与温度有关故以 100 ℃ 15 分钟灭菌为好。但操作过程应尽量在避菌条件下进行，以防污染。

13.输液剂分为几类？输液在生产中及使用中常出现的问题有哪些？应采取哪些措施解决？

(1) 分四类：电解质输液 ( 如氯化钠注射液、乳酸钠注射液)；营养输液 ( 如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳注射液)；胶体输液 ( 如右旋糖酐注射液、明胶、PVP )；含药输液 ( 如替硝唑、苦参素)

问题有1）澄明度问题 ( 来源：原料与附加剂、输液容器与附件、生产工艺以及操作、医院输液操作以及静脉滴注装置) ；2 ）染菌；3）热原反应 措施：1）澄明度与微粒检查；2）热原与无菌检查；

14. 试设计静脉注射脂肪乳剂处方，简述处方设计中的关键和注意事项。 处方：精制大豆油 ( 油相) 150 g；精制大豆磷脂 ( 乳化剂) 15 g；注射用甘油 ( 等渗调节剂) 25 g；注射用水加至1000 毫升。

制备：大豆磷脂→ 捣碎→ 甘油, 注射用水 400 毫升 → N2 ，搅拌至半透明状→ 大豆油, 注射用水→ N2 下匀化多次→ 过滤，分装→ 涤纶膜, 胶塞→ 加轧铝盖→ 预热 90 ℃， 121 ℃，灭菌 15 分钟→ 浸入热水，缓缓冲入冷水，逐渐冷却， 4-10 ℃贮存

15. 注射用冷冻干燥制品的特点有哪些？

① 要求高度的真空及低温，故对热敏性物料特别适用。 ② 干燥后制品疏松多孔，呈海绵状而易溶。 ③ 由于低温干燥，挥发性成分损失很少。 ④ 由于高真空干燥，易氧化物质得以保护。

⑤ 由于冷冻干燥，物料的体积几乎不变，保持原来结构。为使干燥后保持一定形状，物料含水量至少在10％~15％之间。

16. 冷冻干燥的原理是？简述冷冻干燥制剂生产过程。冷冻干燥过程中易出现的异常现象有哪些？

冷冻干燥原理：当压力低于 4.597 mmHg 时，不管温度如何变化，水只有以固态或气固存在固态 ( 冰) 吸热后不经液相直接变为气态，而气态放热后直接转变为固态，如冰的蒸气压在-40 ℃，压力为 0.1 mmHg ，在-60 ℃时为 0.01 mmHg ，若将-40 ℃的冰压力降低到 0.01 mmHg ，则固态的冰直接变为水蒸汽。 制备工艺： (1) 预冻：恒压降温过程，在共熔点以下 10-20℃ (2) 升华干燥：恒温减压过程→恒压升温过程→升华

1）含水量偏高。采用旋转式冷冻机及其相应的方法。2）喷瓶。必须控制在预冻温度在共熔点以下 10-20 ℃，同时加热升华，温度不宜超过共熔点。3）产品外

形不饱满或萎缩。加甘露醇、葡萄糖、乳糖、氯化钠等冷冻保护剂，并采取反复预冻法，以改善制品的通气性。

17. 试述滴眼剂的质量要求，它与注射剂比较有何异同？

质量要求：(1) pH(耐受 pH5.0-9.0) ；(2) 渗透压 ( 应与泪液等渗) ；(3) 无菌； (4) 可见异物 ( 不得检出可见异物) ； (5) 粘度 ( 合适粘度 4.0-5.0 厘泊 mpa · s) ； 异：渗透压、粘度 同： pH、无菌、可见异物

18. 滴眼剂常用的附加剂有哪些？如何选用？

氯化钠 ( 渗透压调节剂)。羟苯甲酯 ( 抑菌剂)。羟苯丙酯 ( 抑菌剂) 。 19. 配制 1000ml 0.5% 盐酸普鲁卡因溶液，需加入至少多少克氯化钠使其成等等渗溶液（ 1% 盐酸普鲁卡因水溶液的冰点下降度为 0.12 ， 1% 氯化钠水溶液的冰点下降度为 0.58 ）

查表可知， 0.5% 的盐酸普鲁卡因溶液的冰点下降度数 =0.12 × 0.5=0.06 ℃； 1% 氯化钠溶液的冰点下降度数 b=0.58 ℃，代入上式得： W=(1000/100) (0.52-0.06)/0.58=7.93

即配制 0.5% 的盐酸普鲁卡因溶液 1000 毫升，需加入氯化钠 7.93 g 调节等渗。 20. 噻孢霉素钠的氯化钠等渗当量为 0.24 ，配制 2% 滴眼液 500ml 需加多少克氯化钠或葡萄糖？

1 g 噻孢霉素钠的氯化钠等渗当量 0.24 ；无水葡萄糖的氯化钠等渗当量 0.18 ，则：

氯化钠的量 =(0.9-0.24 × 2) × 500/100=2.10 g

葡萄糖的量 =2.10/0.18=16.67 g, 或 =(5%/0.9%) × 2.10=16.67 g

即配制 2% 的噻孢霉素钠滴眼液 500 毫升，需加入氯化钠 2.10g 或无水葡萄糖 16.67 g 调节等渗。

21. 简述滴眼剂中药物吸收的主要途径及影响吸收的因素

吸收途径：经角膜和结膜两条途径吸收。1）滴入眼中的药物首先进入角膜内，通过角膜至前房再进入虹膜。2）药物经结膜吸收时，通过巩膜可达眼球后部。 影响吸收的因素：(1) 药物从眼睑缝隙的损失 (50-70 μ l ， 70 ％，眨眼损失 90 ％) ；(2) 药物从外周血管消除；(3) pH 值和 pKa 值；(4) 刺激性； (5) 表

面张力 ( 愈小愈有利于泪液与滴眼剂的充分混合；适量表面活性剂促进吸收) ； (6) 粘度 ( 增加粘度有利于药物吸收) 。

22. 简述活性炭在制备注射剂中的作用及其注意事项。

对不易滤清药液加入 0.1%-0.3% 活性炭处理。有较强的吸附热原和微生物的能力，能吸附生物碱类药物。 混匀，不要过量，及时脱炭。 23. 输液软袋包装有哪些优点？

一次性，容易降解，携带方便，使用方便。

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