下呼吸道感染抗菌药物的使用

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临床抗生素的合理应用

下呼吸道感染抗菌药物的使用

解放军总医院 刘又宁

下呼吸道感染是常见的呼吸系统疾病，下呼吸道感染治疗的关键在于正确的诊断和制定正确的治疗策略，并选择合适的抗菌药物，以减少病原体的耐药率。

一、氨基甙类抗生素的投药方法

氨基甙类抗生素是治疗肺炎的常用药物，但因其毒性较大，容易产生耐药，一般很少单独使用。氨基甙类联合β-内酰胺类治疗重症或耐药细菌肺炎是值得推荐的方案之一。国外已有大量的动物实验和符合循证医学要求的临床实验结果表明，氨基甙类日剂量一次使用与分二、三次使用相比，疗效没有变化（也有报告认为增加），耳、肾毒性有所减少。动物实验结果表明，阿米卡星日剂量一次使用与二次使用相比，药效相当，血肌酐清除率下降幅度减少，耳蜗外毛细胞缺失率也减少。

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外周血白细胞计数，在治疗后16小时与治疗后72小时，单次给药组比分两次给药组有所减少，但其差别没有统计学意义。

C-反应蛋白，在治疗72小时后，单次给药组较两次给药组下降明显，提示单次给药效果要好。

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不同给药方式对肾功能的影响均不是很明显，从血尿素氮变化的数据上看，只有数字上的差别，没有统计学意义。

血清肌酐的变化，单次给药组比两次给药组要小，但也没有统计学意义。

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内生肌酐清除率是一个很敏感的指标，在治疗后 4 周内生肌酐清除率明显下降，两次给药组较单次给药组下降要多，说明长期用药

时，每日单次给药对肾功能损害比两次给药要少。

从肾脏的病理积分来看，长期用药后，对肾脏的病理损害，单次给药组比两次给药组要轻。

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对听力的测定，也没有统计学的差别。

耳蜗毛细胞的缺失情况，两组是有明显差别，单次给药组缺失较少，耳毒性也相对较小。

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以上两幅图是耳蜗毛细胞电子显微镜照片，比较可以发现，单次给药组毛细胞缺失现象并不严重，但两次给药组毛细胞缺失比较严

重。 以上比较可以证明氨基甙类的日剂量不变，一次给药，疗效会有所增加，但毒性会减低。这主要是因为肾上皮细胞和耳毛细胞对氨基甙

类药物有饱和现象，当氨基甙类药物达到一定浓度时，这些细胞就不再摄取。单次给药，剂量增大，能使这些细胞很快达到饱和，比两次给

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药摄入总量减少。

二、喹诺酮类药物应用价值

喹诺酮类药物目前临床应用的主要有：诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、培氧沙星、环丙沙星、洛美沙星、氟罗沙星、左氟沙星，其中绝大多数国内已能生产。

（一）喹诺酮类药物的优点

喹诺酮类药物口服吸收好，吸收率在90 %以上，口服可以代替注射，很少发生过敏反应，使用前不用皮试，临床应用方便。喹诺酮类药物抗菌谱广，组织穿透力强，在肺组织中浓度高。喹诺酮类药物不仅对细菌有效，对非典型致病源支原体、衣原体和军团菌均有较好疗效。

（二）喹诺酮类药物的不足

1.神经系统不良反应如头痛、头晕、睡眠障碍、情绪变化等发生率较高，严重时可出现癫痫样发作。

2.有潜在催畸作用并影响幼年动物的骨关节发育。喹诺酮的机制是直接作用于细菌的DNA，可能同时会影响到胚胎的DNA，孕妇和儿童不宜应用。

3.药敏实验虽然比较理想，但是一般血药浓度不是很高，临床效果不好，决定杀菌活性的Cmax/MIC并不十分理想。

4.一些早期开发的药物有较严重的不良药物相互作用，如依诺沙星可升高血中茶碱浓度约50～60 %。

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使用依诺沙星前后血清茶碱浓度-时间曲线的比较

从上图可以看出，使用依诺沙星以前血清茶碱浓度峰值为7μg/ml，使用依诺沙星后，血清茶碱浓度翻了一倍，达到14μg/ml。由此可见，将依诺沙星与茶碱类药物联合使用，会引起严重的不良药物相互作用。

5.在我国某些细菌对喹诺酮类药物的耐药发展很快。因细菌在喹诺酮药物间有交叉耐药性，此种现象如持续发展，后果不堪设想。耐药菌株的迅速增多，也从侧面说明这类药物一定程度的滥用现象。最近才开始在临床应用的曲伐沙星，在亚洲地区就有21.6 %的大肠杆菌对其耐药。

大肠杆菌环丙沙星耐药率的增长情况

喹诺酮类药物的耐药率增长很快。在90年代，从1990年到1998年，大肠杆菌对环丙沙星的耐药率就从10 %增长到70 %。

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不同国家或地区大肠杆菌对环丙沙星的耐药情况

国外早期喹诺酮类药物的耐药率还比较低，比较严重的地区西班牙和意大利，也在2 %左右，但我国，普查的结果不论是城市还是乡村都非常高。

门诊及住院病人大肠杆菌对环丙沙星耐药率的差别

从上图可以看出住院和门诊病人大肠杆菌对环丙沙星的耐药率差别不大，这提示形成耐药的原因不仅仅限于医生的滥用，可能还有

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一个社会方面的原因。在我国喹诺酮类药物还经常被用于饲养动物，其用途除了防病外，还作为复合添加剂，以提高饲料的利用率，从而导致了喹诺酮类药物的滥用，形成了高耐药率。

三、注意不同地区与不同层次医院细菌耐药性的区别

我国教学医院细菌耐药性的监测已十分充分，基本上与国际同步，但在基层医院与边远地区，此项工作显然尚开展不多，因经济条件、用药习惯等的差别，边远地区与沿海地区、教学医院与基层医院的细菌耐药性一定会有很大差别。已经获得的资料表明，在经济发达的沿海城市，如广州、深圳、宁波等城市产ESBLs的大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌的分离率可达50 %,远远超过北京的20 %左右，如与经济不发达地区相比则差别会更悬殊。用教学医院ICU分离出细菌的耐药情况来指导全国各地、各层次医院的抗感染治疗显然是错误的。

2000年全国14家医院ICU细菌耐药监测

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