苏州大学免疫学

免疫（Immunity）--------系指机体对感染有抵抗力，而不患疫病和传染病。宿主体内的免疫系统，能识别并清除从外环境中入侵的病原体及其产生的毒素，和内环境中因基因突变产生的肿瘤细胞，实现免疫防卫功能，保持机体内环境稳定（homeostasis）。

Immunity: “a condition of being able to resist a particular disease especially through preventing development of a pathogenic microorganism or by counteracting the effects of its products” 第一节、固有免疫和适应性免疫应答

免疫系统（immune system）-----是由免疫组织和器官、免疫细胞及免疫活性分子等组成。 免疫细胞对病原体或肿瘤细胞的适当应答，使之清除，执行免疫防卫功能。另一方面，免疫细胞的不适当应答，如应答过高，会致过敏性疾病；如应答过低，易致严重的感染，对自身组织发生应答，导致的自身免疫病，均对机体有害。免疫学（Immunology）即是研究免疫系统的结构与功能，理解其对机体有益的防卫功能和有害的病理作用及其机制，以发展有效的免疫学措施，实现防病、治病的目的。

一、固有性免疫应答（innate immune response）或天然免疫应答；非特异性免疫应答（固有性免疫应答）---是指生物有机体与生具有的抵御微生物或外来异物侵袭的能力。Innate immunity evolves with the germline and involves receptors, enzymes and cells that detect conserved aspects of microbes and parasites. It is the 1st line of defense. No specificity, no memory

参与的组织成分

I线——皮肤、粘膜、体表分泌液

II线——吞噬细胞、NK细胞、补体

病原体相关的分子模式（pathogen –associated molecular patterns,PAMP） 大多病原微生物细胞表面共有的而人体宿主细胞则无的保守结构。 PAMP的组成：

1、多糖：如G-菌的脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）; G+菌的肽聚糖(peptidoglycan)

2、多核苷酸: 如来源于病毒的双股RNA等。

模式识别受体（pattern recognition receptors, PRR）

存在固有免疫细胞表面的能够识别PAMP的分子结构。 PRR的类型： 1、可溶性分子：血液和淋巴液中的循环分泌分子，如循环蛋白，可结合甘露糖，活化补体。 2、膜型分子：表达在吞噬细胞表面，如甘露糖受体、toll样受体等（Toll Like Receptors , TLR）。

二、适应性免疫应答（adaptive immune response）或特异性免疫应答。是抗原性物质进入机体后，激发淋巴活化、增殖后产生效应细胞或分子，从而清除病院微生物的过程。Adaptive immunity is provided by T & B lymphocytes . It is the 2nd line of defense. It has two important characteristics: Immune response is highly specific for the antigen that triggered it.Exposure to antigen creates an immunologic “memory.” 表1 两种免疫应答的特点 非特异性免疫特异性免疫

细胞组成粘膜和上皮细胞吞噬细胞 NK细胞 T细胞 B细胞抗原提呈细胞 作用时相即刻-96小时 96小时

作用特点非特异作用，抗原识别谱较广，不经克特异性作用，抗原识别专一，经克隆扩隆扩增和分化，即可发挥免疫效应和分化成为效应细胞，发挥免疫效应 作用时间无免疫记忆，作用时间短有免疫记忆，作用时间长

免疫的功能及其表现：

（1）免疫防御（immunological defence）正常的免疫应答可阻止和清除入侵的病原体及其毒素等，即具有抗感染免疫的作用。

（2）免疫监视（immunological surveillance）免疫系统可识别、杀伤并及时清除体内突变的细胞，防止肿瘤的发生。。 （3）免疫自稳（immunological homeostasis）指机体对自身成份的耐受、对自身衰老和损伤细胞的清除、阻止外来异物入侵并通过免疫调节达到维持机体内环境稳定的功能 第二节免疫组织和器官

免疫系统（Immune System）------是由淋巴器官及淋巴组织组成，在功能上是由各种免疫细胞协同完成。

免疫器官(immune organs) ----也称淋巴器官，是免疫细胞发生、分化、发育、成熟或定居及介导免疫应答的场所。

淋巴器官按功能分：中枢淋巴器官(central immune organs)，包括骨髓和胸腺 外周淋巴组织和器官(peripheral immune organs)，包括淋巴

结、脾脏、扁桃体、粘膜淋巴组织）

1．中枢免疫器官(central immune organs) ，也称次级免疫器官（Primary lymphoid organs）,是免疫细胞发源、发育成熟的地方：Lymphoid organs include primary (bone marrow & thymus) and secondary lymphoid organs and tissues (lymphoid nodes、spleen、MALT). Primary lymphoid organs are the place where lymphocytes develop and mature. Lymphocytes includes B cell and T cell, respectively originating from bone marrow and thymus and mediates humoral and cellular immunity.

（1）骨髓 -----是B细胞分化、成熟的场所，也是血细胞和免疫细胞发生的场所。 （2）胸腺----是T细胞分化、发育和成熟的场所。

2．外周免疫器官(peripheral immune organs)，也称初级免疫器官（Secondary lymphoid organs），是成熟T、B细胞定居的场所，也是免疫应答的发生场所。

Secondary lymphoid organs are the place that immune responses happen, which include lymph nodes, spleen, tonsil and MALT. Lymph nodes drain the connective tissues of the body. The spleen drains the blood. MALT are responsible for local infection.

（1）淋巴结

浅皮质区，是成熟B细胞定居的场所，非胸腺依赖区；生发中心（germinal center，GC），是产生抗体的场所；深皮质区也称副皮质区，成熟T细胞定居的场所，胸腺依赖区；深皮质区内PGV）或HEV，淋巴细胞再循环的通道。 淋巴结的功能。 （2）脾

脾外层有被膜，脾实质分为白髓和红髓。

白髓内有动脉周围淋巴鞘，T细胞区；脾小节（淋巴滤泡）为B细胞区。脾内初级滤泡，受抗原刺激后形成生发中心（次级滤泡）。 Lymphoid nodes: T cells 75%, B cells 25% Spleen: T：35%、B：55%、Mφ：10% （3）粘膜相关淋巴组织

粘膜相关淋巴组织（mucosal-associated lymphoid tissue, MALT）是人体重要的防御屏障，也是发生局部特异性免疫应答的主要部位。

免疫的功能：免疫防御；免疫自稳；免疫监视

Functions of immune system ：immunologic defense, immunologic homeostasis, immunologic surveillance

淋巴细胞再循环及意义

成熟淋巴细胞趋向性迁移并定居于外周免疫器官的特定区域称为淋巴细胞归巢。淋巴细胞在血液、淋巴液、淋巴组织或器官反复循环过程称为淋巴细胞再循环。 1、增加抗原和淋巴细胞接触机会 2、充实淋巴组织

Lymphocytes produced in the primary lymphoid organs (thymus-T, bone marrow-B) migrate via the bloodstream to the secondary lymphoid organs/tissues where they carry out the function. They do not stay in one site but continually recirculate through the body in search of antigens. ?Increases contact between antigen and lymphocytes ?enriches lymphoid tissues 第三节免疫细胞和分子

一、免疫细胞

1、执行固有免疫——单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞、NK细胞及γδT细胞 2、执行适应性免疫——T、B 淋巴细胞 第四节免疫应答和免疫病理 免疫功能过强……….超敏反应 免疫功能低下……….免疫缺陷病

对自身抗原应答…….自身免疫性疾病 第二章免疫学发展简史 第一节经验免疫学时期 *牛痘预防天花

第二节科学免疫学时期

（1）病原菌的发现和疫苗使用的推广：Pasteur 观察到细菌、发明培养基、制备疫苗，Koch 提出病原菌致病的概念。

（2）抗体的发现：德国学者Behring和日本学者北里于1890年在Koch研究所应用白喉外毒素给动物免疫，发现在其血清中有一种能中和外毒素的物质，称为抗毒素。将这种免疫血清转移给正常动物也有中和外毒素的作用。这种被动免疫法很快应用于临床治疗。 （3）抗原的结构与抗原特异性： Landsteiner（1910）等人首先应用偶氮蛋白的人工结合抗原，研究抗原-抗体反应特异性的化学基础开始的。认识到决定抗原特异性的是很小的分子，他们的结构不同，使其抗原性不同。

（4）抗体是免疫球蛋白： 20世纪30年代，通过电泳证明，抗体是γ-球蛋白 抗体是四肽链结构： 1959年，Porter 和Edelman对抗体结构进行研究证明 （5）免疫耐受的发现

Burnet 克隆选择学说及其对免疫学发展的推动作用。 第三节现代免疫学时期

△细胞抗原识别受体多样性的原因

70年代中期，日本学者利根川进（Susumu Tonegawa）发现基因片段的多样性及重排是抗原受体多样性产生的原因 △ 细胞免疫学的发展

△信号转导途径的发现

△造血与免疫细胞的发育 21世纪的免疫学

1、更加侧重免疫应答的启动环节和网络调控研究；

2、注重运用基因组学、蛋白组学和生物信息学的成果和技术推动研究向纵深发展； 3、更加注重整体性研究，通过转基因、基因敲除及动物实验疾病模型深化免疫应答的理论研究

4、围绕威胁人类健康的疾病如肿瘤、艾滋病、肝炎等提供诊断、治疗和预防的手段。 第三章抗原 抗原的概念和特性

抗原（antigen）：指能刺激机体产生特异性免疫应答，并与免疫应答产物抗体或致敏淋巴细胞结合，进而发挥免疫效应的物质。

——Antigens are molecules which are recognized by receptors on lymphocytes. B lymphocytes usually recognize intact antigen molecules, while T lymphocytes recognize antigen fragments on the surface of antigen presenting cells. 抗原的特性

抗原必须具备二种特性

1、免疫原性（immunogenicity）

与T细胞的TCR及B细胞的BCR结合，促使细胞活化、增殖、分化，产生抗体或致敏淋巴细胞的能力。

2、抗原性（antigenicity）

指抗原分子能与免疫应答产物，即抗体或致敏T细胞在体内外特异性结合的特性。 同时具有免疫原性和抗原性的物质称为免疫原（immunogen），又称完全抗原，即通常所说的抗原（antigen）。（蛋白质、细菌、病毒） 只具有与抗体结合的能力（即抗原性），而单独不能诱导抗体产生（即免疫原性）的物质称半抗原(hapten)。（多糖、类脂、药物） 第一节抗原的异物性与特异性

一、异物性是抗原特异性的重要基础

异物性（foreignness）：指一种物质被机体的免疫系统识别为非己的抗原异物的特性。 某种物质，若其化学结构与宿主的自身成分相异或机体的免疫细胞从未与它接触过，这种物质称为异物，可以是异种物质、同种异体物质和自身抗原。 二、特异性（specificity）

抗原刺激机体产生免疫应答及其与应答产物发生反应所显示的专一性。 抗原的特异性主要是由抗原表位的特性所决定 抗原表位（Epitope）的概念

抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团，是与TCR / BCR或抗体特异性结合的基本结构单位，也称抗原决定基（ antigenic determinant ）。抗原决定基的大小与相应抗体的抗原结合部位相当。

Epitope: Antigen molecules each have a set of antigenic determinants, also called epitopes. Epitopes are molecular shapes recognized by antibodies and T cells of the adaptive immune system.

三、高分子量化合物的免疫原性强

四、理化复杂性与免疫原性密切相关

五、可降解性与表位识别

可降解性：大分子抗原物质在体内可被加工处理成小分子抗原表位片段的性质。 抗原表位的类型

顺序表位（sequential epitope ）；构象表位（comformational epitope） T细胞表位；B细胞表位

表位的性质、数目、位置和空间构象决定表位的特异性

共同抗原表位与交叉反应

不同抗原具有的相同或相似的抗原表位，称为共同抗原表位 (common epitope) 抗体与不同抗原上相同或相似抗原表位之间的反应（cross-reaction） 六、表位－载体作用

每一种半抗原可理解为单一的抗原决定基，而天然抗原可被视为含有蛋白质载体和大量多种“天然”半抗原的大分子。

在初次与再次免疫应答时，半抗原须结合在相同的载体上，才能产生抗半抗原的抗体，此现象称为载体效应。

载体本身也具有特异性，一个完全抗原分子必须既具有载体决定基也具有半抗原决定基 在免疫应答中，B细胞识别半抗原，并提呈载体表位给Th细胞， Th细胞识别载体表位，即以载体（T细胞表位）把特异T-B细胞连接起来，从而辅助B细胞的活化。 七、MHC控制对肽抗原的免疫应答

八、抗原受体的多样性决定抗原识别的特异性 九、抗原性与抗原结合部位

十、抗原进入机体的方式

免疫原剂量，免疫途径，免疫次数，免疫佐剂的使用 第二节抗原的种类

一、根据化学性质不同分类

蛋白质、多糖、核酸和脂类、小分子化学物质 二、根据引起免疫应答依赖T细胞的关系分类 1、TD-Ag ：thymus dependent Ag 2、TI-Ag ：thymus independent Ag 三、根据抗原与机体的亲缘关系分类 1、异种抗原（Xenoantigen） 2、同种异型抗原（Alloantigen） 3、自身抗原（Autoantigen）

4、嗜异性抗原（Heterophile antigen） 5、独特型抗原（Idiotypic antigen） 出现在不同种属之间的共同抗原。 内源性Ag 外源性Ag

三、其它分类方法

根据是否在APC内合成 第三节非特异性免疫刺激剂

一、超抗原（Superantigen）

某些抗原物质，只需极低浓度（1~10 ng/ml）即可激活2％~20％的T细胞克隆，产生强烈的免疫应答，该类物质称SAg

特点：

1、这类抗原作用不受MMC限制。 2、无严格的抗原特异性。

3、只需极低浓度（1—10ng/ml）即可激活多克隆T细胞，产生很强的免疫应答，故称超抗原。

二、佐剂（adjuvant） 一类非特异性免疫增强剂

若先于抗原或与抗原一起注入机体，可增强机体对该抗原的特异性免疫应答或改变免疫应答的类型 三、丝裂原

非特异的淋巴细胞多克隆激活剂：刺激静止淋巴细胞的转化和有丝分裂，激活某一类淋巴细胞的全部克隆

T细胞：ConA、PHA、PWM B细胞：PWM、SPA

第四章免疫球蛋白

德国学者Behring和日本学者北里于1890年在Koch研究所应用白喉外毒素免疫动物，发现在其血清中有一种能中和外毒素的物质，称为抗毒素（antitoxin），此即为在血清中发现的首例抗体（antibody）。

B淋巴细胞在抗原刺激下增殖分化为浆细胞，产生能与相应抗原发生特异性结合的免疫蛋白，这类免疫球蛋白被称为抗体（antibody, Ab）。 1968年和1972年的两次国际会议上，将鱼吞吞吐吐吞吞吐吐吞吞吐吐吞吞吐吐吞吞吐吐吞吞吐吐吞吞吐吐通天塔具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白统一命名为免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）。 Ig是化学结构的概念，它包括正常的抗体球蛋白和一些未证实抗体活性的免疫球蛋白，如骨髓瘤病人血清中的M蛋白及尿中的本周氏（Bence Jones, BJ）蛋白等。免疫球蛋白可分为分泌型（secreted Ig, SIg）和膜型（membrane Ig, mIg）。前者主要存在于血清及其他体液或外分泌液中，具有抗体的各种功能；后者是B细胞表面的抗原识别受体。

免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig）：具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白。

抗体（antibody, Ab）是B细胞识别抗原后增殖分化为浆细胞所产生的一种蛋白质，主要存在于血清等体液中，能与相应抗原特异性地结合，具有免疫功能。 第一节免疫球蛋白的结构 一、免疫球蛋白的基本结构

免疫球蛋白分子的基本结构有四条对称的多肽链组成，包括两条相同的分子量较大的重链（heavy chain，H链）和两条相同的分子量较小的轻链（light chain，L链）通过链间（H-L、H-H）二硫键连接而成的对称的四肽链结构。X射线晶体结构分析发现，IgG分子由3个相同大小的节段组成，位于上端的两个臂由易弯曲的铰链区（hinge region）连接到主干上形成一个\形分子，称为Ig分子的单体，是构成免疫球蛋白分子的基本单位。每条H链和L链均有氨基端和羧基端。 （一）重链和轻链

人类Ig根据其重链恒定区的分子结构和抗原特异性的不同，分为五类：IgG、IgA、IgM、IgD、IgE，其重链分别为：γ、α、μ、δ、ε；轻链可分为两型：κ、λ型

（二）可变区和恒定区

可变区根据氨基酸排列顺序的不同分为可变区（V）和恒定区（C）。比较不同抗体V区的氨基酸序列，发现VH和VL各有3个区域的氨基酸组成和排列顺序特别易变化，这些区域称

为高变区。三个高变区共同组成Ig的抗原结合部位，该部位也称为互补性决定区

恒定区重链和轻链的C区分别称为CH和CL，不同类Ig的重链CH长度不一，同一种属动物中，同一类别Ig分子C区氨基酸的组成和排列顺序比较恒定。 结构域：

Ig分子的每条肽链（H、L链）折叠成的几个由链内二硫键连接的球形结构。

VH、CH1、CH2、CH3、CH4 VL、CL 每个功能区约由110个氨基酸组成，其氨基酸的序列具有相似性或同源性。其二级结构是反向平行的β片层

（三）铰链区：赋予Ig柔性，以利于其Fab结合抗原

位于CH1与CH2之间，含有丰富的脯氨酸，因此易伸展弯曲，而且易被木瓜蛋白酶、胃蛋白酶等水解。

木瓜蛋白酶水解IgG 得到两个相同的Fab段和一个Fc段。

胃蛋白酶水解IgG 得到一个具有双价活性的F（ab’）2段和若干个小分子多肽碎片（pFc’） 二、免疫球蛋白的其他成分

J链和分泌片

J链J链是一条多肽链，富含半胱氨酸，由浆细胞合成。可连接Ig 单体形成二聚体、五聚体或多聚体。

分泌片由黏膜上皮细胞合成和分泌，以非共价形式结合到二聚体上，并一起被分泌到黏膜表面。对分泌型IgA具有保护作用

三、 Ig具有三种抗原性 同种型（isotype）：是同一种属所有个体Ig分子共有的抗原特异性标志，为种属型标志，存在于Ig的C区

同种异型（allotyoe）：存在于同种但不同个体中的免疫原性，是同一种属不同个体间Ig分子所具有的不同抗原特异性标志，为个体型标志，存在于IgC区 独特型（idiotype）：同一种属、同一个体来源的抗体分子由于其CDR区的氨基酸序列的不同，可显示不同的免疫原性，称为独特型，是每个Ig分子所特有的抗原特异性标志，其表位又称为独特位(idiotope)，存在于V区。针对独特位产生相应抗体，即抗独特型抗体(anti-idiotype antibody, AId)

Idiotype: These are unique antigenic determinant associated with antigen binding sites of antibodies and are the results of the different amino acid sequences which determine their specificities. Variation in the variable domain, particularly the hypervariable regions, produces idiotypes. These determine the binding specificity of the antigen-binding site. 第三节抗体与抗原的相互作用

一、Ig可变区中的高变区是抗原结合部位

高变区（HVR）

比较不同抗体V区的氨基酸序列，发现VH和VL各有3个区域的氨基酸组成和排列顺序高度可变，这些区域称为HVR，分别用HVR1、HVR2、HVR3表示

高变区之外区域的氨基酸组成和排列顺序相对不易变化，称为骨架区（FR） 互补决定区（CDR）

高变区形成环状结构，即高变环，称为CDR，分别用CDR1、CDR2、CDR3表示

CDRs: At the amino acid level, the variable region of antibody is comprised of three regions of extreme variability (hyervarible region). They are called complementarity-determining regions, orCDRs.

二、抗体以表面互补的方式结合抗原

三、抗体与抗原之间的结合力

亲和力（affinity）：抗体分子上一个抗原结合部位与相应的抗原决定基之间的结合强度。 亲合力（avidity）：一个抗体分子与整个抗原之间的结合强度。

Affinity is the tightness of binding of an antibody binding site to an antigenic determinant (epitope)----the tighter the binding, the less likely the antibody is to dissociate from antigen Avidity: antibody binds a multivalent antigen is termed avidity, to differentiate it from the affinity of a single antigenic determinant for an individual combining site.Antibody avidity indicates the overall strength of interaction between antibody and antigen. 第三节抗原抗体结合所致的分子和细胞效应 1．Ig恒定区结构域决定抗体诱导的分子或细胞效应 2．只有在结合抗原后，抗体才能引发分子和细胞的效应 构象改变、受体交联

3．中和作用：抗体抗原结合阻止病原体感染靶细胞 抗体在体内与相应抗原特异结合，可介导多种病理或生理效应，清除病原微生物或导致免疫病理损伤。例如，①中和细菌外毒素，抗毒素可中和外毒素，保护宿主细胞免受毒素作用，IgG和IgA都具有这种中和作用；②中和病毒病毒中和抗体可阻止病毒吸附和穿入细胞从而阻止感染相应的靶细胞；③阻止细菌粘附到宿主细胞。分泌型IgA可在体外与抗原结合引起各种抗原抗体反应。 B细胞膜表面的IgM和IgD是B细胞识别抗原受体，能特异性识别抗原分子。

4．抗体结合抗原后可以激活补体系统清除病原体

5．抗体抗原结合可诱导Fc受体介导的清除病原体效应

Ig的Fc段经与细胞表面的Fc受体(FcR)结合，表现各种功能。巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞和血小板都表达FcR，不同类别Ig 可与不同细胞结合，产生不同的生物学效应。 （一）调理作用

调理作用(opsonization)是指抗体、补体促进吞噬细胞吞噬细菌等颗粒性抗原的作用。抗体的调理作用是指IgG抗体（特别是IgG1和IgG3）的Fc段与中性粒细胞、巨噬细胞上的IgG Fc受体结合，从而增强吞噬细胞的吞噬作用。IgA也具有调理作用。 （二）抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用

抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)是指表达Fc受体的细胞通过识别抗体的Fc段直接杀伤被抗体包被的靶细胞。例如IgG抗体与带有相应抗原的靶细胞结合后，表达FcγR的NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞，可通过与IgG Fc段的结合，而直接杀伤被IgG抗体包被的靶细胞。NK细胞是介导ADCC的主要细胞。抗体与靶细胞上的抗原结合是特异性的，而表达FcR的细胞其杀伤作用是非特异性的。 （三）介导Ⅰ型超敏反应 IgE为亲细胞抗体，游离状态下，其Fc段可与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和力IgE Fc受体（FcεRI）结合，促使这些细胞合成和释放生物活性物质，引起Ⅰ型超敏反应。 （四）穿过胎盘和粘膜 1、IgG穿过胎盘

在人类，IgG是唯一能通过胎盘的免疫球蛋白。正常胎儿只合成微量IgG，其抗感染免疫主要依赖由母体转运而来的IgG。已证实，胎盘母体一侧的滋养层细胞表达一种特异性IgG输送蛋白，称为FcRn。IgG可选择性与FcRn结合，从而转移到滋养层细胞内，并主动进入胎儿血循环中。IgG穿过胎盘的作用是一种重要的自然被动免疫机制，对于新生儿抗感染具有重要意义。

2、分泌型IgA的合成及分泌过程

分泌型IgA是由J链连接的二聚体IgA和分泌片组成的，主要存在于初乳、唾液、胃肠道和呼吸道等外分泌液中。

分泌型IgA的IgA单体分子和J链均由粘膜固有层中的浆细胞合成，并形成IgA二聚体分子。分泌片则是由粘膜上皮细胞合成的一种多肽，由于它能介导IgA二聚体或IgM五聚体分子向粘膜表面主动转运，故又称为多聚免疫球蛋白受体（简称pIgR）。 由粘膜固有层中的浆细胞合成的IgA双体，首先与粘膜上皮细胞基底侧表面的多聚免疫球蛋白受体结合，经细胞吞饮并被转运至粘膜上皮细胞的游离面。在细胞内转运期间或转运至游离面后，由于蛋白酶的作用，使多聚免疫球蛋白受体的跨膜区与胞外区断开，形成带有分泌片的分泌型IgA，被分泌至粘膜表面或外分泌物中，此过程称为胞吞转运作用。分泌片与IgA结合，增强了IgA对外分泌液中蛋白水解酶的抵抗能力。

分泌型IgA是参与粘膜局部免疫的主要抗体，可阻止病原体粘附到粘膜上皮细胞表面，从而在粘膜局部发挥抗感染作用。

6．并非所有抗体引发的反应都对机体有利

V区的功能：

主要功能是识别和特异性地结合抗原，是V区特别是HVR（CDR）的空间构型所决定 Ig单体可结合两个抗原表位，为双价 Ab +Ag——发挥免疫效应

B细胞膜表面的IgM和IgD是B细胞识别抗原的受体 C区的功能： 激活补体

结合细胞表面的Fc受体：调理作用、ADCC作用、介导I型超敏反应 穿过胎盘和黏膜

第四节五类免疫球蛋白的特性与功能 一、 IgG——是再次应答的主要抗体

IgG于出生后3个月开始合成，是血清中含量最高的Ig

IgG多为单体，半衰期约为23天，占血清免疫球蛋白总量的75%～80%

IgG1、IgG2和IgG3的CH2能通过经典途径激活补体 IgG是唯一能通过胎盘的抗体

通过Fc段与吞噬细胞表面FcR结合，发挥调理作用；与NK细胞结合，发挥ADCC作用；与葡萄球菌A蛋白结合。

具有抗菌、抗毒和抗病毒作用

参与II、III型超敏反应

二、 IgM——在早期感染中发挥重要的免疫防御作用 为五聚体，是分子量最大的Ig，称巨球蛋白。 IgM激活补体能力比IgG强 天然血型抗体是IgM

IgM是个体发育过程最早能产生的抗体，胚胎晚期已能合成，新生儿脐带血中若IgM水平升高，表示该儿曾有宫内感染

IgM是抗原刺激后出现最早的抗体，故检测IgM水平可用于传染病的早期诊断。 IgM是B细胞抗原受体的主要成分

也可参与II、III型超敏反应 三、 IgA

分为血清型和分泌型两种，血清型IgA主要由肠系膜淋巴组织中的浆细胞产生。而分泌型IgA

（SIgA）是由呼吸道、消化道、泌尿生殖道等处的固有层中浆细胞产生。

主要存在于初乳、唾液、泪液，以及呼吸道消化道和泌尿生殖道黏膜表面的分泌液中。 分泌型IgA的合成和主要作用部位在黏膜 四、 IgD——是B细胞分化发育成熟的标志 IgD是B细胞的重要表面标志

B细胞的分化过程中首先出现SmIgM，后来出现SmIgD，他的出现标志着B细胞成熟了。 五、 IgE

又称亲细胞抗体

CH2和CH3功能区可与肥大细胞、嗜碱性粒细胞上的高亲和力Fcε受体结合，引起I型超敏反应

第五节人工制备抗体

多克隆抗体多个抗原决定基——机体——多种抗体的混合物

单克隆抗体（monoclonal antibody）由单一B淋巴细胞克隆所产生的、只作用于某一特定抗原决定簇的均一抗体称为单克隆抗体（简称McAb）。 Monoclonal antibody: In 1975, Kohler and Milstein developed a procedure to create cell lines producing predetermined, monospecific and monoclonal antibodies. The basic technology involves fusion of an immortal cell (a myeloma tumor cell) with a specific predetermined antibody-producing B cell from immunized animals or humans. The resulting hybridoma cell is immortal and synthesizes homogeneous, specific, mAb which can be made in large quantities. 制备过程

杂交瘤技术制备单克隆抗体的主要步骤包括：

（1）抗原制备； （2）免疫动物；

（3）免疫脾细胞和骨髓瘤细胞的制备； （4）细胞融合；

（5）杂交瘤细胞的选择培养； （6）杂交瘤细胞的筛选；

（7）杂交瘤细胞的克隆化； （8）单克隆抗体的检定；

（9）分泌单克隆抗体杂交瘤细胞系的建立； （10）单克隆抗体的大量制备。 第五章补体系统

第一节概述

十九世纪末,在发现体液免疫后不久,Bordet在实验中又发现了补体。他首先把细菌加入新鲜血清中，细菌先发生凝集，经过一段时间，细菌逐渐发生变形，最终破裂溶解。这说明新鲜血清能够溶解细菌。然而当Bordet把新鲜血清加热到56℃，经30mins后，再次加入细菌时，却出现了不同的实验结果：细菌只出现凝集而不发生溶解，也就是说，加热后的血清不能溶解细菌。如何解释这一现象呢？经过多次实验和研究，Bordet终于发现：新鲜血清含有两种作用于细菌的成分，一种是能捕获细菌，使细菌凝集的抗体，另外还存在一种不耐热的成分，它可以溶解被凝集的细菌，从而辅助特异性抗体介导的溶菌作用，由于这种成分是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件，因此被称为补体(Complement，C)。

补体并非单一分子，而是存在于人和脊椎动物血清与组织液中一组经活化后具有酶活性的蛋白质，包括30余种可溶性蛋白和膜结合蛋白，故被称为补体系统。 一、补体系统的组成

生长因子（EGF）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、神经生长因子（NGF）、血小板源的生长因子（PDGF）等。 （六）趋化性细胞因子

趋化性细胞因子（chemokine）是一个蛋白质家族，此家族由十余种结构有较大同源性，分子量多为8～10kD的蛋白组成。这些蛋白在氨基端多含有一或两个半胱氨酸。根据半胱氨酸的排列方式，将趋化性细胞因子又分为亚家族。两个半胱氨酸按Cys-X-Cys（半胱氨酸－任一氨基酸－半胱氨酸）方式排列的趋化性细胞因子属α亚家族，也称CXC趋化性细胞因子；以Cys-Cys方式排列的趋化性细胞因子属β亚家族，也称CC趋化性细胞因子。近年来，又发现了氨基端只有一个半胱氨酸（Cys）的趋化性细胞因子，这种趋化性细胞因子被命名为γ亚家族趋化性细胞因子，也称C趋化性细胞因子。趋化性细胞因子主要由白细胞与造血微环境中的基质细胞分泌，可结合在内皮细胞的表面，具有对中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性细胞和嗜碱性细胞的趋化和激活活性。IL-8是α亚家族系的代表，对中性粒细胞有趋化作用。单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）是β亚家族的代表，可趋化单核细胞。淋巴细胞趋化蛋白（lymphotactin）是γ亚家族的代表，对淋巴细胞有趋化作用。

第三节细胞因子的生物学活性

一、抗细菌感染作用

TNF、IL-1、IL-6和趋化性细胞因子被称为促炎症细胞因子（pro-inflammatory cytokine），是启动抗菌炎症反应的关键细胞因子。TNF通过刺激血管内皮细胞表达粘附分子，使之易粘附于白细胞，刺激单核-吞噬细胞和其它细胞分泌趋化性细胞因子，引起白细胞在炎症部位的聚集。此外，TNF-α激活炎性白细胞去杀灭微生物。IL-1刺激单个核吞噬细胞和内皮细胞分泌趋化性细胞因子，刺激血管内皮细胞表达白细胞粘附分子。IL-6刺激肝细胞分泌急性期蛋白。前炎症细胞因子的活性有利于抑制和排除细菌。 二、抗病毒作用

I型干扰素（IFN-α/β）、IL-15和IL-12是三种重要的抗病毒细胞因子。受到病毒感染的细胞可合成和分泌IFN-α/β，IFN-α/β可刺激邻近的细胞合成抑制RNA及DNA病毒复制的酶类使其进入抗病毒状态。IFN-α/β具有增强NK细胞裂解病毒感染细胞的功能，能刺激被病毒感染的细胞表达MHC I类分子，增强CTL的活性。IL-12能增强激活的NK细胞和CD8+T细胞裂解靶细胞。IL-15能刺激NK细胞的增殖。抗病毒细胞因子的这些功能均有利于消除病毒的感染。 三、介导和调节特异性免疫应答

介导和调节特异性免疫应答的细胞因子主要由抗原活化的T淋巴细胞分泌，调节淋巴细胞的激活、生长、分化和发挥效应。在受到抗原的刺激后，淋巴细胞的活化受到细胞因子的正负调节。如IFN-γ通过刺激抗原提呈细胞表达MHC II类分子促进CD4+细胞的活化；TGF-β可抑制巨噬细胞的激活。

在免疫应答的过程中，有多种细胞因子可刺激免疫活性细胞的增殖，如IL-2和IL-4是T细胞的自分泌生长因子，也是B细胞的旁分泌生长因子；IL-4和IL-3协同刺激肥大细胞的增殖；IL-5刺激嗜酸性粒细胞的生长。

在免疫应答的过程中，也有多种细胞因子刺激免疫活性细胞的分化。IL-12促进初始CD4T细胞分化成Th1细胞，IL-4促进初始CD4+T细胞分化成Th2细胞。B细胞在分化过程中发生的类别转换也是在细胞因子的作用下实现的，如IL-4刺激B细胞产生IgE；IFN-γ刺激B细胞产生IgG；TGF-β刺激B细胞产生IgA。从这个意义上讲，细胞因子决定了B细胞产生的免疫球蛋白的类别,使其介导不同的效应功能。

在免疫应答的效应阶段，多种细胞因子刺激免疫细胞对抗原性物质进行清除。Th1细胞分泌IFN-γ和IL-2，IFN-γ是一种重要的巨噬细胞激活因子(MAFs)，它激活单核吞噬细胞杀灭微生

+

物。IFN-γ和IL-2都可增强NK细胞的细胞毒活性。IFN-γ促进CTL成熟，IL-2刺激CTL的增殖与分化,并杀灭微生物，尤其是胞内寄生物。Th2细胞分泌的IL-4和IL-5刺激嗜酸性粒细胞分化，使其能够杀伤蠕虫。

有些细胞因子如TGF-β在一定条件下也可表现免疫抑制活性。它除可抑制巨噬细胞的激活外，还可抑制CTL的成熟。分泌TGF-β的T细胞表现抑制性T细胞的功能。某些肿瘤细胞因分泌大量的TGF-β，而逃避机体免疫系统的攻击。 四、刺激造血

在免疫应答和炎症反应过程中，白细胞、红细胞和血小板不断被消耗，因此机体需不断从骨髓造血干细胞补充这些血细胞。由骨髓基质细胞和T细胞等产生刺激造血的细胞因子在血细胞的生成方面起重要作用。SCF作用于造血干细胞后，使其对多种集落刺激因子具有应答性。GM-CSF、M-CSF和G-CSF刺激粒细胞和单核细胞的产生。IL-4加GM-CSF刺激朗格汉斯细胞分化为树突状细胞。IL-7刺激未成熟T细胞前体细胞的生长与分化。EPO刺激骨髓红细胞前体使之分化为成熟红细胞。IL-11和血小板生成素（thrombopoietin，TPO）均能具可刺激骨髓巨核细胞的分化、成熟和血小板的产生。

五、促进血管的生成

IL-8、CXC趋化性细胞因子、成纤维细胞生长因子促进血管的新生，有利于组织修复 六、众多细胞因子形成十分复杂的细胞因子调节网络 第四节细胞因子受体

大多数细胞因子的作用依赖于靶细胞某些基因的转录。从细胞因子结合其受体开始到某些基因转录的启动，要经历复杂的细胞内分子间的相互作用，这样的作用过程称为细胞因子的信号转导。细胞因子和其受体的结合介导细胞信号转导的启动。已知的细胞因子受体都是跨膜蛋白，由胞膜外区、跨膜区和胞浆区组成。 一、细胞因子受体分为四类

I型细胞因子受体家族：其胞膜外区有两个不连续的半胱氨酸残基和WSXWS基序（W代表色氨酸，S代表丝氨酸，X代表任一个氨基酸）。IL-2～7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF和G-CSF受体属此类。IL-6受体既含Ig样结构域，又含半胱氨酸残基和WSXWS基序，因此它既可以归类于免疫球蛋白基因超家族，又可归类于I型细胞因子受体家族。

II型细胞因子受体家族这类受体是干扰素的受体，其胞膜外区有四个不连续的半胱氨酸残基。 肿瘤坏死因子受体家族，有富含半胱氨酸的基序。TNF受体、神经生长因子受体、CD40和Fas分子属此类受体。

趋化性细胞因子受体家族(chemokine receptor，CKR) 这一家族的受体是G-蛋白偶联受体，由七个疏水性的跨膜区组成，此类受体与相应的配体结合后,经偶联GTP结合蛋白而发挥生物学效应。趋化性细胞因子如IL-8和MCP受体属此类。趋化性细胞因子受体可分为CC-CKR和CXC-CKR等类别，CC-CKR 是CC亚家族趋化性细胞因子的受体，CXC-CKR 是CXC亚家族趋化性细胞因子的受体。

二、I型细胞因子受体是多亚单位受体

I型细胞因子受体家族受体的多数成员属多亚单位受体，其中一种亚单位是细胞因子结合亚单位，另一种是信号传递亚单位。多种I型细胞因子受体有共用的相同的信号传递亚单位。如人IL-3、IL-5和GM-CSF受体均由α和β亚单位组成，其中α亚单位是细胞因子结合亚单位，结构各异，β亚单位是同一种150kD的信号传递亚单位。因此，IL-3、IL-5和GM-CSF在功能上有很大的重叠性，如均可作用于造血干细胞。IL-6受体由α和β亚单位组成，其信号传递亚单位是一种130kDa的跨膜糖蛋白（gp130），IL-11和IL-6 受体有相同的gp130信号传递亚单位。IL-2受体由α、β、γ三个亚单位组成，β链和γ链为信号传递亚单位。IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15受体都有相同的γ链。

三、可溶性细胞因子受体

大部分细胞因子的受体除细胞膜结合的形式外，还存在着分泌游离的形式即可溶性（soluble，s）细胞因子受体（receptor,R），如sIL-1R、sIL-2R、sIL-4R、sIL-5R、sIL-6R、sIL-7R、sIL-8R、sG-CSFR、sGM-CSFR、sIFN-γ和sTNFR等。可溶性的细胞因子受体可做为相应细胞因子的运载体,也可与相应的膜受体竞争配体而起到抑制作用。此外，检测可溶性细胞因子的水平，有助于某些疾病的诊断及病程的发展和转归的监测。 四、细胞因子受体有天然拮抗剂

第七章白细胞分化抗原和黏附分子

第一节免疫细胞表面功能分子和人白细胞分化抗原

免疫应答过程有赖于免疫系统中细胞间的相互作用，包括细胞间直接接触和通过分泌细胞因子或其它活性分子介导的作用。免疫细胞之间相互识别的物质基础是细胞膜分子，包括细胞表面的多种抗原、受体和其他分子。细胞膜分子通常也称为细胞表面标记（cell surface marker）。白细胞分化抗原和粘附分子是两类重要的免疫细胞膜分子。 一、类白细胞分化抗原——血细胞发育分化和免疫细胞的标志分子

白细胞分化抗原（leukocyte differentiation antigen）是指血细胞在分化成熟为不同谱系（lineage）、分化不同阶段及细胞活化过程中，出现或消失的细胞表面标记分子。显然，白细胞分化抗原除表达在白细胞之外，还表达在红系和巨核细胞/血小板谱系。白细胞分化抗原还广泛分布于非造血细胞,如血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞、神经内分泌细胞等。白细胞分化抗原大都是跨膜的蛋白或糖蛋白，含胞膜外区、跨膜区和胞浆区；有些白细胞分化抗原是以糖基磷脂酰肌醇（glycosyl phosphatidylinositol, GPI）连接方式锚定在细胞膜上。少数白细胞分化抗原是碳水化合物。

二、 CD——国际白细胞分化抗原的统一命名系统 应用单克隆抗体鉴定为主的方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原以分化群（cluster of differentiation，CD）命名，代替了以往的命名。人CD的编号已从CD1命名至CD339，可大致划分为T细胞、B细胞、髓系细胞、NK细胞、血小板、粘附分子、内皮细胞、细胞因子受体和非谱系等14个组。

CD: cell surface molecules can be recognized by particular monoclonal antibodies. All of the mAbs that react with a particular membrane molecule are grouped together as a cluster of differentiation (CD). 第二节黏附分子

黏附分子的概念

细胞粘附分子（cell adhesion molecule，CAM）是众多介导细胞间或细胞与细胞外基质（extracellular matrix，ECM）间相互接触和结合分子的统称。粘附分子以受体-配体结合的形式发挥作用，使细胞与细胞间、细胞与基质间或细胞-基质-细胞间发生粘附、参与细胞的识别、细胞的活化和信号转导、细胞的增殖与分化、细胞的伸展与移动，是免疫应答、炎症发生、凝血、肿瘤转移以及创伤愈合等一系列重要生理和病理过程的分子基础。 粘附分子的主要特点为：

1、粘附分子以受体-配体结合的形式发挥作用，为可逆性；

2、粘附分子几乎无多态性，同一种属的同类粘附分子基本相同； 3、同一细胞表面可表达多种不同类型粘附分子；

4、粘附分子的作用往往通过多对受体和配体共同作用而完成；

5、同一粘附分子在不同细胞表面可发挥不同作用，同一生物学功能可由不同粘附分子介导； 6、粘附分子在介导粘附作用的同时往往也启动信号传递，其效应与粘附分子密度及其与配体亲和力有关。

粘附分子与CD分子是从不同角度来命名。粘附分子是以粘附功能来归类，其配体有膜分子、细胞外基质以及血清和体液中的可溶性因子和补体C3片段。CD分子是用单克隆抗体识别、归类而命名，范围十分广泛，其中包括了粘附分子组，因此大部分粘附分子已有CD的编号，但也有部分粘附分子尚无CD编号。粘附分子根据其结构特点可分为整合素家族、选择素家族、免疫球蛋白超家族、钙粘蛋白家族，此外还有一些尚未归类的粘附分子。

常见的黏附分子 1．整合素家族——介导细胞与细胞外基质的粘附，使细胞得以附着而形成整体（integration）而得名。

（一）整合素分子的基本结构 整合素家族的粘附分子都是由α、β两条链（或称亚单位）经非共价键连接组成的异源二聚体。α、β链共同组成识别配体的结合点。

（二）整合素家族的组成 整合素家族至少有14种α亚单位和8种β亚单位，以β亚单位可将整合素家族分为8个组（β1-β8）。同一个组不同成员中，β链均相同，α链不同。大部分α链结合一种β链，有的α链可分别结合两种或两种以上的β链。整合素家族β1、β2、β3组较为重要。

2．免疫球蛋白超家族——参与免疫应答中细胞间黏附，提供刺激信号。 2。选择素家族——与炎症反应和淋巴细胞归巢有关

选择素家族最初被称为外源凝集素细胞粘附分子家族（lectin-cell adhesion molecule family，LEC-CAM家族）。

（一）选择素分子的基本结构 选择素为I型膜分子，选择素家族各成员胞膜外区结构相似，均由C型凝集素（CL）结构域、表皮生长因子（EGF）样结构域和补体调控蛋白（CCP）结构域组成。其中CL结构域可以结合某些碳水化合物，是选择素结合配体部位。胞浆区可能与细胞骨架相连。

（二）选择素家族的组成 选择素家族有L-选择素（CD62L）、P-选择素（CD62P）和E-选择素（CD62E）三个成员，L、P和E分别表示这三种选择素最初发现表达在白细胞、血小板和血管内皮细胞。

（三）选择素分子识别的配体 与大多数粘附分子所结合的配体不同，选择素识别的是一些寡糖基团，主要是唾液酸化的路易斯寡糖（sialyl Lweisx，sLex即CD15s）或类似结构分子，主要表达于白细胞、内皮细胞和某些肿瘤细胞表面。 粘附分子参与机体多种重要的生理功能和病理过程，主要有免疫细胞识别中的辅助受体和辅助活化信号、炎症过程中白细胞与血管内皮细胞粘附和淋巴细胞归巢等 一、免疫细胞识别中的辅助受体和辅助信号分子

辅助受体（co-receptor）和辅助活化信号是指免疫细胞在接受抗原刺激的同时，还必须有辅助的受体接受辅助活化信号才能被活化。辅助受体的种类很多，在不同的环境中发挥的作用也不相同，最为常见的提供辅助刺激信号的T细胞上粘附分子结合抗原提呈细胞（APC）上相应粘附分子有：CD4/MHCⅡ类分子、CD8/MHCⅠ类分子、CD28/CD80或CD86、CD2/CD58、LFA-1/ICAM-1等。T细胞识别APC细胞提呈的抗原后，如缺乏CD80（或CD86）提供的辅助刺激信号，则T细胞的应答处于无能（anergy）状态。 二、炎症过程中白细胞与血管内皮细胞黏附和渗出

特定粘附分子及其相应配体的表达水平和结合的亲和力是不同类型炎症发生过程中重要的分子基础。以中性粒细胞（PMN）为例，白细胞参与炎症的过程基本分为四个阶段： 1.选择素介导的可逆性起始粘附:静止的PMN表面可高表达唾液酸化的路易斯寡糖（sialyl Lweisx，sLex即CD15s）或类似结构分子。在组织损伤后数分钟内，PMN上的CD15s即与炎症部位内皮细胞上的P-选择素和E-选择素相互作用，在血流状态下介导PMN与内皮

细胞的起始粘附——即滚动作用，并将PMN锚定于内皮细胞上。这种滚动作用是一种短暂、可逆的过程。

2.PMN的活化：在化学趋化因子/活化因子(如IL-8、C5a、LTB4、血小板因子4和PAF等)或其他分子（如CD31）的作用下，起始粘附于内皮细胞表面的PMN活化。 3.稳定的粘附：PMN表面活化的整合素分子胞外配体结合区发生构型变化，LFA-1和Mac-1（CR3）等整合素分子表达上调，同内皮细胞上由促炎因子诱导表达的ICAM-1结合，导致PMN与内皮细胞的稳定粘附。介导此稳定粘附作用的粘附分子还有LFA-1/ICAM-2、VLA-4/VCAM-1、CD44及其配体、P150、P95及其配体等。

4.PMN穿越内皮细胞向炎症部位移行：稳定粘附后，PMN-内皮细胞粘附作用减弱，粘附的PMN易与内皮细胞分离，继而PMN有步骤地迁移。PMN的迁移与细胞骨架蛋白的重排相关，而这种重排同ICAM-1与LFA-1结合后引起的级联反应有关。 三、淋巴细胞归巢

淋巴细胞归巢（lymphocyte homing）是淋巴细胞的定向游动，包括淋巴干细胞向中枢淋巴器官归巢，成熟淋巴细胞向外周淋巴器官归巢，继而经淋巴管、胸导管进入血液进行淋巴细胞再循环，以及淋巴细胞向炎症部位迁移。其分子基础是称之为淋巴细胞归巢受体（lymphocyte homing receptor，LHR）的粘附分子与内皮细胞上相应的地址素（addressin）粘附分子的相互作用。在外周淋巴结或肠道相关淋巴组织高内皮静脉（HEV）上选择性表达的地址素分别称为外周淋巴结地址素(peripheral node addressin,PNAd)和粘膜地址素(mucosal addressin,MAd)。已知L-选择素和CD44可作为归巢受体分别与PNAd（包括CD34和GlyCAM-1等）和MAd结合，介导淋巴细胞-高内皮细胞（HEC）间的相互作用，从而参与淋巴细胞再循环。另外，与白细胞与内皮细胞粘附相似，LFA-1和Mac-1与ICAM-1的活化和结合是淋巴细胞与HEC相互稳定粘附的必需条件。LFA-1/ICAM-2、VLA-4/VCAM-1等粘附分子也可能参与介导淋巴细胞向外周淋巴结归巢。

第三节 CD分子和黏附分子及其单克隆抗体的临床应用 一、阐明发病机制

CD4分子胞膜外区第一个结构域是人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）外壳蛋白gp120识别的部位，因此人类CD4分子是HIV的主要受体。HIV感染CD4+细胞后，使细胞破坏，导致获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrom, AIDS）。 无论是动脉凝血或静脉凝血都与血小板表面的粘附分子密切相关，如gpIb-Ⅺ（CD42）遗传缺陷可发生Bernard-Soulier综合征，患者血小板聚集和凝血发生障碍，出血时间延长。gpⅡbⅢa基因缺陷是一种常染色体隐性遗传性疾病，称之为Glanzmann血小板无力症，血小板活化、凝集障碍，出血时间延长，患者容易出血。

许多粘附分子同肿瘤的发生、发展和转移有着密切的关系。例如某些异型（isoform）CD44分子的表达，可提高某些肿瘤细胞的转移能力；VLA-2、α7/β1表达增加可使肿瘤发生恶变，致瘤性增加和获得转移能力；VCAM-1介导黑素瘤粘附到内皮细胞上，可能与肿瘤转移有关。 二、在疾病诊断中的应用

检测HIV患者外周血CD4/CD8比值和CD4+细胞绝对数，对于辅助诊断和判断病情有重要作用。正常人CD4/CD8比值在1.7～2.0左右，当HIV感染后CD4/CD8比值迅速降低，甚至倒置，CD4+T细胞数目降至200个/μl，则为疾病恶化的先兆。

此外，CD单克隆抗体为白血病、淋巴瘤的免疫学分型提供了精确的手段，用单克隆抗体免疫荧光染色和流式细胞术分析可进行常规免疫学分型。

三、治疗移植排斥反应和肿瘤

抗胸腺细胞球蛋白（ATG）以及抗CD3、CD25等单克隆抗体在临床上被用于免疫抑制剂已取得明显疗效。体内注射一定剂量抗CD3 mAb后，抗CD3 mAb与T细胞结合活化补体，迅速

去除T细胞，通过降低机体的免疫应答水平，来达到预防和治疗移植排斥反应的目的。抗某些粘附分子的mAb可阻断免疫细胞相互作用，降低免疫细胞的活化水平，延长移植物的存活。

抗CD分子mAb交联某些毒素后可形成免疫毒素，借助免疫毒素中mAb识别的特异性可使毒素选择性杀伤肿瘤细胞或其它靶细胞，如抗CD19mAb免疫毒素已用于治疗B系白血病和淋巴瘤。

第九章固有免疫

固有免疫（innate immunity）也称天然免疫 (natural immunity)---是指机体与生具有的抵抗体外病原体侵袭、清除体内抗原性异物的一系列防御能力。固有免疫的作用是由体内长期进化形成的固有免疫系统所执行。包括固有免疫屏障、分子和细胞。

Innate immunity evolves with the germline and involves receptors, enzymes and cells that detect conserved aspects of microbes and parasites. It is the 1st line of defense. No specificity, no memory.

固有免疫屏障

固有免疫屏障的作用是防止微生物侵入体内并能维持内环境稳定。 （1）皮肤粘膜屏障 （2）淋巴组织的滤过作用 （3）脾脏的滤过屏障作用 （4）局部屏障结构 固有免疫分子 补体 溶菌酶 抗菌肽 细胞因子 吞噬细胞

是一类具有吞噬杀伤功能的细胞，主要由单核吞噬细胞和中性粒细胞组成。 单核巨噬细胞

单核细胞分化发育

单核吞噬细胞的形态结构与表面标志 单核吞噬细胞的识别模式

（1）模式识别受体（pattern recognition receptor, PRR） PRR可识别病原体表面的病原相关分子模式（pathogen associated molecular pattern, PAMP），也称非调理性受体，包括： a. 甘露糖受体（MR） b. 清道夫受体（SR） c. Toll样受体（TLR） d. 磷脂酰丝氨酸受体（PSR）

（2）调理性受体：包括Fc受体（FcR）和补体受体（CR）。 单核吞噬细胞的生物学功能 （1）吞噬和清除病原体微生物 a. 氧依赖性杀菌系统

b. 氧非依赖性杀菌系统

（2）加工，提呈抗原，启动适应性免疫应答 （3）参与和促进炎症反应

（4）免疫调节作用

（5）杀伤肿瘤和病毒感染细胞 。

树突状细胞

树突状细胞（dendritic cells, DC）分为髓样DC（MDC）和淋巴样DC（LDC）。 详细内容见第15章

自然杀伤细胞（NK细胞）

NK细胞的来源及组织分布---NK细胞在骨髓和胸腺分化成熟

NK细胞的表面标志和分类---表达CD56并可据此分类，亦有其他分类方法 NK细胞的受体和识别 1.NK细胞的表面受体 （1）抑制性受体

a. 杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR） b. 杀伤细胞凝集素样受体（KLR） （2）活化受体 a. NKG2D

b. 自然细胞毒性受体（NCR）

2. NK细胞的识别包括“丢失自我”识别模式和“压力诱导”模式 NK细胞的功能：

（1）杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞 （2）杀伤病毒感染细胞和胞内寄生菌 （3）免疫调节作用

NKT细胞

NKT细胞是既有T细胞受体（TCR），又有NK细胞受体的特殊T细胞亚群。表达NK1.1分子，大多为CD4-CD8-，识别CD1提呈的脂类和糖脂类抗原。 NKT细胞的分类和表型，NKT细胞的发育生物学

NKT细胞主要功能如下： 1. 细胞毒作用；2. 免疫调节作用 δγT细胞表达TCRδγ的T细胞

嗜酸性粒细胞参与抗寄生虫免疫。

嗜碱性粒细胞和肥大细胞参与Ⅰ型超敏反应。

?Macrophages

–MHC class II + after stimulated (e.g. infected) –Present Ag to T cells (TH1)

–Use variety of cell surface receptors for receptor-mediated endocytosis (Fc receptor, CR-1) ?Dendritic cells (DC)

–Present Ag to T cells (TH1)

–Most potent stimulators of T cell responses

–MHC class II positive, B7 positive in LN

?Natural killer cells could kill target cells once recognize virus infected cells. 第十章粘膜免疫系统

粘膜免疫系统（mucosal immune system）是全身免疫系统的一个重要组成部分，由粘膜局部的粘膜相关淋巴组织（mucosal-associated lymphoid tissue, MALT）及免疫细胞组成，是人体重要的防御屏障，也是发生局部特异性免疫应答的主要部位。 粘膜免疫系统的组成

完整粘膜上皮组织的屏障作用是构成粘膜局部固有免疫的重要因素 粘膜相关淋巴组织的组成和定位

肠道相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissue, GALT） 气管相关淋巴组织（bronchial-associated lymphoid tissue, BALT） 粘膜免疫系统含有不同的淋巴细胞库

粘膜相关淋巴细胞主要在粘膜淋巴系统内再循环 上皮间淋巴细胞表现有限数量的TCR多样性 粘膜淋巴细胞的发育可能在肠道隐窝斑

粘膜局部存在与机体其它部位的肥大细胞

分泌型IgA是同粘膜免疫系统相关联的抗体同种型

粘膜免疫系统的生物学功能特性

TCRδγ和CD8αα的TCRαβ细胞发挥生物学作用不具有MHC限制性 暴露于TCR粘膜免疫系统的大多数抗原诱导免疫耐受性 粘膜免疫系统可对肠道内的正常菌群产生免疫应答 肠道病原体引起炎症反应导致局部特异性免疫应答

第十一章免疫细胞的分化及发育

免疫细胞乃泛指所有参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞及其前体，主要包括造血干细胞、淋巴细胞、单核/巨噬细胞及其他抗原提呈细胞、粒细胞、肥大细胞和红细胞等。但通常概念的免疫细胞主要指单核-吞噬细胞系统和淋巴细胞。 机体的细胞均来源于干细胞（stem cell），干细胞是指具有自我更新、高度增殖及多分化潜能的细胞。可将其分为 1.全能干细胞，2.多能干细胞（包括造血干细胞），3.定向祖细胞，4.前体细胞。

造血干细胞(hemopoietic stem cell，HSC)的起源：是存在于组织中的一群原始造血细胞，它们不是固定的组织细胞，可存在于造血组织及血液中，是机体各种血细胞的共同来源。造血干细胞在人胚胎2周时出现于卵黄囊，4周时开始转移至胚肝，5个月时骨髓开始造血，出生后骨髓成为造血干细胞的主要来源。成年人造血干细胞主要分布在红骨髓、脾脏及淋巴结，其中以红骨髓最为重要。造血干细胞在造血组织中的比例极低，例如鼠骨髓中造血干细胞占总细胞数的比例约为10/105；脾脏中约为2/106。

造血干细胞包括三种处于不同分化水平的干细胞，即原始造血干细胞[或称多能干细胞(pleuipotent stem cell)]、定向干细胞(committed stem cell)及其成熟的子代细胞。原始造血干细胞具有自我更新和分化两种重要潜能，赋予机体在生命过程中始终保持造血能力。正常情况下，大部分骨髓多能干细胞处于静止状态，当机体需要时，其中一部分增殖分化，发育为定向干细胞；另一部分则分裂增殖，以维持多能干细胞数量的相对恒定。在多能干细胞发育为各种成熟血细胞的过程中，几乎每一阶段均需多种细胞因子的参与。骨髓、胸腺造血微环境是造血干细胞发育分化的必要条件。在体外干细胞或祖细胞培养中，骨髓或胸腺基质细胞对支持细胞生长和促进分化起关键作用。定向干细胞包括髓样干细胞和淋巴样干细胞，前者可分化为红系干细胞、粒细胞－单核细胞系干细胞、巨核干细胞，并进一步分化成熟为相应血细胞；后者可分化为前体B细胞(pro-B)和前体T细胞(pro-T)，它们分别在骨髓和胸腺内发育为成熟T、B细胞和NK细胞。 ┌→红系干细胞───→红细胞

┌→髓样干细胞─┼→粒/单核系干细胞→粒/单核细胞

骨髓干细胞─┤└→巨核干细胞───→巨核细胞、血小板 ↑↓└→淋巴样干细胞┬→前驱B细胞───→B细胞、浆细胞 自我再生└→前驱T细胞───→T细胞 多能干细胞定向干细胞成熟的子代细胞 图：骨髓造血干细胞的分化与发育

下面主要集中于T、B细胞的分化和发育。

T细胞的分化和发育：

前体T细胞(pro-T)进入胸腺后，在胸腺微环境作用下不断分化发育，可先后发生各种分化抗原的表达和各种受体（包括最重要的T细胞受体，即TCR）的表达，通过阳性和阴性选择过程，最终形成T细胞库。具体的分化发育可分为两个阶段。 T细胞的阳性选择和阴性选择

（1）阳性选择（positive selection）

在胸腺皮质中，CD4+CD8+双阳性T细胞，在MHCⅠ类和Ⅱ类分子介导下，分化为CD8+或CD4+T细胞。生物学意义：赋予成熟的T细胞具有MHC限制性。 （2）阴性选择（negative selection）

阴性选择实质是清除自身反应性T细胞。生物学意义：赋予成熟的T细胞具有自身免疫耐受的特性。

Positive selection of T cells（阳性选择）: T cells that express a TCR that can bind weakly to self MHC are spared from death and are positively selected to survive.

Negative selection of T cells（阴性选择）: T cells that react strongly to self-antigens on MHC are eliminated. Only those T cells that can react to MHC, but do not bind strongly to self-antigens emerge as mature T cells from the thymus. B细胞的分化和发育：

B细胞在骨髓中分化发育，并经历祖B细胞（可分为早期和晚期）、大前B细胞、小前B细胞、未成熟B细胞和成熟B细胞。 （1）祖B细胞（pro-B）

表达Hμ链。

（2）大前B细胞（large pre-B）

表达Hμ链及替代轻链，表达pre-BCR。 （3）小前B细胞（small pre-B） 表达成熟L链。

（4）未成熟B细胞（immature B）

未成熟B细胞表达BCR，为mIgM，如受自身抗原刺激，则发生免疫耐受。

（5）成熟B细胞（mature B）

成熟B细胞同时表达mIgM和mIgD，受抗原刺激能分化为浆细胞，分泌Ab，介导体液免疫应答

第十二章 T淋巴细胞

T淋巴细胞（T lymphocyte）简称T细胞。由骨髓产生，在胸腺发育成熟。T细胞的主要功能是介导细胞免疫和免疫调节。 1． T细胞表面的分子及作用

（1） TCR－CD3复合物

TCR识别MHC-抗原肽，CD3分子转导TCR接受的抗原刺激信号 a. TCR的V区识别MHC-抗原肽，决定抗原特异性。

b. CD3分子胞内区含有免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM），转导TCR接受的抗原刺激信号。 A TCR complex is composed of one heterodimeric TCR (ususally a/b), plus a polypeptide CD3 complex which is involved in cell signalling for T cell activation. （2） CD4分子、CD8分子和CD2分子 作为T细胞的辅助受体（co-receptor）。 CD4分子与MHCⅠ类分子结合；CD8分子与MHCⅡ类分子结合，促进T细胞活化。 CD4分子是HIV受体。

CD2分子是T细胞的旁路活化分子 （3）协同刺激分子 a. CD28

CD28与APC表面的B7结合，提供T细胞活化的第二信号。 b. CTLA-4（CD152）

表达于活化的T细胞表面，与B7结合后，可抑制T细胞的活化。 c. CD45

CD45分子的异构型是区分T细胞亚群的重要标志。 d. CD40L(CD154)

表达于活化的T细胞表面， B细胞表面的CD40结合，可促进B细胞的活化，并诱导抗体的类别转换，记忆性B细胞的分化。 e. LFA-1和ICAM-1

（4）丝裂原结合分子（5）其它表面分子 2． T细胞亚群

（1）初始T细胞，效应T细胞和记忆性T细胞 （2） αβT细胞和γδT细胞 （3） CD4+T细胞和CD8+T细胞 （4） Th、CTL和Tr细胞

a. CD4+Th细胞：分为Th1、Th2和Th3，Th1 细胞主要分泌IL-2、IFN-γ、LTα，介导细胞免疫；Th2细胞主要分泌IL-3、4、5、6、10，介导体液免疫；Th3细胞主要分泌TGF-β，发挥免疫调节作用。

+ +

b. CD4Tr1细胞：CD4Tr1细胞主要分泌IL-10，亦起免疫调节作用。

c. CD8+CTL（Tc）细胞：CD8+CTL能特异杀伤靶细胞，机制：穿孔素介导靶细胞因渗透压改变导致溶解性死亡，颗粒酶和LTα则介导靶细胞凋亡；活化的CTL能表达FasL，介导Fas的靶细胞凋亡。

d. CD4+CD25+调节性T细胞（Tr）：主要发挥免疫负调节作用，在免疫耐受中发挥重要作用。 3. T细胞的功能

（1） Th1细胞的生物学活性：

1) 激活Ｍφ，消灭胞内寄生菌，促进抗原的加工和提呈。 2) 促进CTL分化，辅助B细胞产生调理性抗体。

3) 活化中性粒细胞，促进杀伤病原体。 （2） Th2细胞的生物学活性

1) 辅助体液免疫应答。

2) 参与Ｉ型超敏反应和抗寄生虫免疫。 （3）CTL的效应

+

杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞。效应机制为：

a. 穿孔素/颗粒酶途径：分泌穿孔素（perforin）和粒酶（granzyme），分别介导靶细胞裂解和靶细胞凋亡。

b. Fas/FasL途径：表达FasL；分泌TNF-α、TNF-β，诱导靶细胞凋亡。 (4) CD4+CD25+ Tr功能：通过接触抑制的方式抑制T细胞的活化和增殖

CD4+ T cell activation

n T cells require co-stimulation for activation -- binding of the TCR to MHC/peptide is not enough to activate a T cell by itself.

n B7 on an APC binds to CD28 on the T cell to deliver a co-stimulatory signal.

n Activation by peptide/MHC-TCR binding plus a co-stimulatory signal leads to Interleukin-2 (IL-2) release and up-regulation of the IL-2 receptor on the T cell. n IL-2 stimulates growth and proliferation of T cells.

CD8+ T cell activation n A na?ve circulating CD8+ T cell also requires co-stimulation to become an “armed” effector cell. n A CD8+ T cell can be activated by an APC displaying MHC I/peptide along with B7 (CD8+ cells also have CD28).

n Activation of the CD8+ cell causes upregulation of the IL-2 receptor and production of IL-2, leading to growth and proliferation.

n An activated CD8+ T cell can sustain itself on its own IL-2 production, once activated.

第十三章 B淋巴细胞

B淋巴细胞（B lymphocytes）简称B细胞，是免疫系统中抗体产生细胞，其主要功能是介导体液免疫；加工、提呈抗原；并具有免疫调节功能。 1． B细胞表面的分子

（1） BCR-IgαIgβ复合物( BCR complex is composed of one BCR, plus 2 Igɑ/Igb complex which is involved in cell signalling for B cell activation.

The BCR recognizes and bind antigens).

BCR膜表面免疫球蛋白（mIg）识别抗原，CD79a（Igα）和CD79b（Igβ）转导BCR接受的抗原刺激信号。 （2）辅助受体

激活性辅助受体 CD19/CD21/CD81/CD225；抑制性辅助受体CD32（FcγII-b） （3）协同刺激分子 a. CD40

与活化CD40L结合，促进B细胞的活化。 b. CD80和CD86

提供T细胞活化的第二信号。 c. CD27

与CD70结合，促进B细胞分化为浆细胞。

d. CD70

与CD27结合，诱导Tr产生，抑制B细胞产生抗体。

e. 其他黏附分子

（4）丝裂原结合分子 （5）其它表面分子

2． B细胞亚群

a. B1细胞（CD5+）

B1细胞主要介导对非胸腺依赖抗原的免疫应答，具有多反应性特点，主要产生低亲和力的IgM类Ab，一般不发生体细胞突变。 b. B2细胞（CD5-）

B2细胞对抗原为单特异性，介导对胸腺依赖抗原的免疫应答，主要产生高亲和力的IgG类抗体，可发生体细胞突变。 3． B细胞的功能

a. 产生抗体，介导体液免疫应答 b. 提呈抗原 c. 免疫调节 Two main types:

B1 cells (CD5+): These cells arise early in ontogeny, express mainly IgM antibodies, mature independently of the bone marrow and are T cell independent.

B2 cells (CD5-, conventional):These cells are the B cells primarily responsible for the development of humoral mediated immunity. They are produced in bone marrow and with the help of T cells produce antibodies

第十四章抗体分子和T细胞受体的编码基因及及其重排

分别由B和T淋巴细胞表达的抗体和T细胞受体（TCR）是获得性免疫系统最为主要的抗原识别分子，它们具有淋巴系统抗原识别受体的多样性（diversity）。抗体和TCR分别是由Ig基因（BCR基因）和TCR基因编码。BCR和TCR每条肽链均由可变区（V区）和恒定区（C区）基因编码。无功能的胚系V区基因须经过基因重排才具有转录和表达功能。 一、BCR基因及其重排

BCR基因（Ig基因）包括Η链基因、κ链基因和λ链基因。 （一）胚系基因和基因重排

1．胚系基因：

在未分化B细胞中，BCR基因处于胚系状态； VH基因由V、D、J三种片段组成；VL基因由V、J两种片段组成；胚系基因处于分隔状态，无转录活性。 2．基因重排

B细胞在分化、成熟过程中，无功能的胚系基因片段连接成一个完整的、有转录活性的Ig功能基因。

3. 基因重排机制

胚系基因的V、D、J片段由重组信号序列（RSS）所分隔，基因重排时，重组酶（由RAG编码）能特异识别并切除V、D、J片段间的RSS，将处于分隔状态的基因片段连接成一个完整的Ig功能基因。

（二）BCR多样性产生的机制 1．组合多样性

（1）V、D、J基因片段重排多样性 （2）VH、VL配对多样性 2．连接多样性

（1）不精确连接（核苷酸丢失） （2）N-区核苷酸插入（仅发生在H链） 3．体细胞高频突变多样性 二、TCR基因及重排

TCR基因包括α链基因、β链基因、γ链基因和δ链基因。

（一）胚系基因和基因重排 1．胚系基因

同BCR基因一样，TCR的胚系基因（片段）处于分隔状态，不具有转录功能，其中Vα基因由V、J片段组成，Vβ基因由V、D、J片段组成。 2．基因重排

TCR的Vβ基因首先重排，尔后进行Vα基因的重排。 （二）TCR多样性产生的机制 1．组合多样性

a. V、D、J基因片段重排多样性 b. Vα、Vβ配对多样性 2．连接多样性

a. 不精确连接

b. N-区核苷酸插入（α链、β链均可发生）

第十五章抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈 第一节抗原提呈细胞

能够摄取、处理（加工）抗原并将抗原信息提呈给T淋巴细胞的细胞称为抗原提呈细胞(antigen-presenting cells，APC)。抗原提呈细胞(antigen-presenting cell，APC)乃指能摄取、加工、处理抗原，并将抗原提呈给抗原特异性淋巴细胞的一类免疫细胞。

APC与淋巴细胞之间膜蛋白的结合，是淋巴细胞活化、增殖、发挥效应的始动因素。APC可分为两类：①“专职”(professional)APC，包括巨噬细胞、树突状细胞和B细胞，它们均可组成性表达MHC-II类分子；②“非专职”(non-professional)APC，包括内皮细胞、上皮细胞和激活的T细胞等，它们在某些因素刺激下可表达MHC-Ⅱ类分子，并具有抗原提呈功能。另外，所有表达MHC-I类分子并具有提呈内源性抗原能力的细胞，广义上也属于APC。表8-2列出几类主要的专职APC及其特征。

表15-1专职APC的类别、分布及主要特性 细胞名称 简称 体内分布 DC细胞 滤泡树突状细胞 并指状细胞

胸腺树突状细胞 朗格汉斯细胞

间质性树突状细胞

隐蔽细胞 单核/巨噬细胞 B细胞

FDC IDC TDC LC VC Mφ

Ia

FcR C3bR + - + + ? ? + +

+ - ? + ? ? + +

Birbeck颗粒 MLR - - + + + - - -

+ +++ ? +++ ++ ? +++ +++

淋巴滤泡 ++/- 同上，淋巴组织 ++++ 胸腺依赖区 胸腺

++

表皮粒层及基层 ++++ 胃肠上皮层 实质性器官间质 ++++ 的毛细血管附近 淋巴结输入管 +++ 全身组织，器官 ++/- 外周血，淋巴结 ++

1．专职APC：即DC、Mφ和B细胞 2．兼职APC 二、APC的特点

1．树突状细胞（Dendritic cell, DC）

DC能够刺激初始T细胞活化增殖。DC表达抗原提呈分子、辅助刺激分子、细胞黏附分子、分泌细胞因子等。

DCs are required by T cell to enable them to respond to antigens. DCs are most important antigen presenting cells known so far and are the interface of innate and adoptive immunity. Functions: Antigen up-taking in peripheral sites & antigen presentation in lymph nodes. （1）来源、组织分布与分类

DC分为淋巴系DC和髓系DC两大类，分布于不同部位。 （2）分化、发育、成熟

1) 未成熟DC ：表达低水平的辅助刺激分子和黏附分子，具有强的摄取抗原的能力，但是刺激初始T细胞能力很低。

2) 成熟DC：高表达MHC分子（特别是Ⅱ类分子）、辅助刺激分子和细胞间黏附分子，分泌IL-12诱导Th1型免疫应答，能够刺激初始T细胞。

（3） DC与免疫激活和免疫耐受：胸腺内DC诱导T细胞的中枢性耐受。外周DC既能诱导免疫应答，又能诱导免疫耐受。 2．单核-巨噬细胞

单核-巨噬细胞表达MHCⅠ类和Ⅱ类分子，分泌多种细胞因子，参与抗原加工、提呈及免疫调节作用，能够激活效应T细胞和记忆T细胞。 3． B淋巴细胞

通过BCR摄取可溶性抗原，向Th细胞提呈抗原，在B细胞对TD抗原产生应答中发挥重要作用。

抗原的处理和提呈 1．概念 抗原的处理（加工）与提呈：抗原处理指APC将抗原分子降解并加工成多肽，以抗原肽-MHC分子复合物形式表达于表面；抗原提呈指将抗原信息传递给T细胞识别的过程。 2．抗原的摄取 3．抗原的处理

（1）内源性抗原的加工（MHCⅠ类途径）：内源性抗原经蛋白酶体（LMP）降解成肽，通过抗原加工相关转运体（TAP1、TAP2）转运进入内质网，与MHCⅠ类分子（在内质网形成）结合成肽－MHCＩ类复合物，通过高尔基体表达于细胞表面。

（2）外源性抗原的加工（MHCⅡ类途径）

APC摄取的外源性抗原在内体中降解成肽，与MHCⅡ类分子（在内质网合成）结合后表达于细胞表面。外源性抗原加工中需要Ii链和HLA-DM分子的参与。Ii链与MHCⅡ类分子的转运有关，并通过CLIP封闭MHCⅡ类分子的肽结合部位，阻止Ⅱ类分子在内质网中与内源性抗原肽结合。HLA-DM分子促使CLIP从MHCⅡ类分子肽结合区解离，有利抗原肽与MHCⅡ类分子结合。 抗原的提呈

CD4+Ｔ细胞识别MHCⅡ类分子提呈的外源性抗原肽，CD8+Ｔ细胞识别MHCⅠ类分子提呈的的内源性抗原肽。

四、MHC分子对抗原的交叉提呈

（MHC: major histocompatibility complex

It was identified that the histocompatibility (the ability to accept grafts from another individual)depended on the donor and recipient sharing the same MHC gene type. It was proved then that the gene is a very large, containing more than 100 separate gene loci, but the

molecules which determine graft rejection are a limited group termed class I and class II MHC genes that map near to each other on a single chromosome. That's where the term, major histocompatibility complex comes from）.

第十六章特异性T淋巴细胞应答

免疫应答的基本过程：三个阶段：T 淋巴细胞特异性识别阶段；T 西吧的活化、增殖和分化阶段；效应性T细胞发挥作用。 第一节抗原识别抗原的识别 1． T细胞免疫突触的形成

T细胞和APC的物理接触是抗原识别的基础。T细胞免疫突触的形成是由第一信号分子（TCR-CD3-抗原肽）；第二信号分子（B7-CD28等）几其他黏附分子形成的类似神经突出的结构。

2．抗原的双识别

T细胞与APC特异性结合 TCR识别MHC－肽，两个细胞发生特异性结合，促进T细胞活化。表面共刺激分子促进T细胞的进一步活化。辅助受体CD4和CD8进一步增强T细胞与APC或靶细胞的结合。 第二节 T细胞活化

1． T细胞活化涉及的分子

（1） T细胞活化的第一信号 TCR识别MHC-肽产生第一信号，由CD3分子（含ITAM）转导。

（2） T细胞活化的第二信号主要由共刺激分子CD28/B7相互作用提供，如缺少第二信号，将变成无能（anergy）。

（3）细胞因子促进T细胞充分活化

2-signal theory for T cell activation: A popular model to explain the requirement of T cell activation is the two-signal hypothesis. In this model, signal one is derived from the TCR after triggering by antigenic peptide presented by MHC and signal two is delivered through costimulatory molecules expressed on the surface of T cells, B cells and APCs.

nd

Co-stimulatory molecules: the 2 signal for T cell activation is provide by the molecules on APCs, which are called costimulators. In the absence of costimulation, T cells that encounter antigens either fail to respond and die by apoptosis or enter a state of unresponsiveness call anergy. The best characterized CM is CD28-B7.

2． T细胞活化的信号转导途径

（1） MHC-肽与TCR结合，使TCR等受体交联，CD3分子中的ITAM以及ZAP-70磷酸化。 （2） ZAP-70活化产生2条通路

1) PLCγ磷酸化，导致PIP2水解，产生IP3和DAG。产生NFAT和NFκB。 2) MAP激酶活化：产生AP-1。

3． T细胞活化的信号涉及的靶基因

转录因子（NFAT、NF-κB、AP-1）进入核内，促使相应基因转录。 4．抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化

（1）增殖：IL-2与IL-2Ｒ结合是促进T细胞增殖的重要因素。 （2）分化：

1) CD4+Ｔ细胞的分化：产生Th1细胞和Th2细胞。 2) CD8+Ｔ细胞的分化：产生CTL（活化的CTL）。

三、效应性T细胞的应答效应

1． Th细胞的效应

（1） Th1细胞的生物学活性：

1) 激活Ｍφ，消灭胞内寄生菌，促进抗原的加工和提呈。 2) 促进CTL分化，辅助B细胞产生调理性抗体。

3) 活化中性粒细胞，促进杀伤病原体。 （2） Th2细胞的生物学活性 1) 辅助体液免疫应答。

2) 参与Ｉ型超敏反应和抗寄生虫免疫。 Th1 Cells and Cell-Mediated Immunity

Th1 Cells produce the cytokines (IL-2, TNF-b and IFN g) that activate macrophages and cytotoxic T cells inhibit Th2 cells.

Th2 Cells and Ab-Mediated Immunity

Produce cytokines (IL-4, TGF-b, IL-10) that Stimulate B Cell proliferation

Inhibit Th1 Cell function.

Tc is CD8+ cells: also called cytotoxic T cells which kill virally infected cells. Once activated cytotoxic T cells act on target cells infected pathogen and kill them by apoptosis (through porferin depended killing and fas depended killing). This stops intracellular pathogens reproducing and further infecting host cells.

2． CTL的效应

杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞。效应机制为：

（1）穿孔素/颗粒酶途径：分泌穿孔素（perforin）和粒酶（granzyme），分别介导靶细胞裂解和靶细胞凋亡。

（2） Fas/FasL途径：表达FasL；分泌TNF-α、TNF-β，诱导靶细胞凋亡。 3．记忆T细胞的形成

4． T细胞活化后诱导的凋亡

效应细胞在清除抗原后，可发生自身凋亡，以维持免疫细胞克隆间的平衡。 （1）活化诱导的细胞死亡（AICD）：活化的T细胞表达FasL，诱导活化T细胞的凋亡。 （2）被动细胞凋亡：淋巴细胞接受的抗原刺激和生存信号减少可导致细胞凋亡。

AICD: activation induced cell death. Fas/FasL interaction is directly responsible for AICD. This may of primary benefit in maintaining immunological as well as physiological homeostasis by eliminating unnecessary cells through apoptosis. Activated T lymphocytes can express both the receptor protein Fas and its ligand FasL, whereas B cells mainly express Fas. Fas/FasL interaction leads to cell death.

第十七章特异性B淋巴细胞应答 第一节 B细胞对TD抗原的免疫应答 B细胞对TD抗原的识别

1． B细胞对TD抗原的识别：BCR识别抗原，产生第一活化信号，经Igα-Igβ胞内段的ITAM转导信号。

2． B细胞活化辅助受体的作用：辅助受体CD19、CD21、CD81和CD225增强BCR复合物

传入的信号，降低B细胞的活化阈值。

3． BCR交联介导的信号转导途径：基本与TCR介导的信号转导途径相同，简述如下： BCR交联、激活Igα-Igβ相连的PTK（Lyn、Fyn、Blk） ↓

Igα-Igβ胞内的ITAM磷酸化 ↓

Syk募集、磷酸化

↓

PLCγ和鸟嘌呤核苷酸置换因子（GEF） ↓

PIP2 Ras、Rac ↓

IP3 DAG MAP激酶激活相关基因 ↓

细胞增殖、分化 BCR-Igα/βcomplex

B cell receptor is membrane-bound immunoglobulin IgM, the function of BCR is to recognize antigen signals and then actives Each chain has a constant region and a variable region, similar to an antibody. A BCR complex is composed of one BCR, plus 2 Igɑ/Igb complex which is involved in cell signalling for B cell activation. The BCR-Igα/βcomplex recognizes and bind antigens and send antigen signals to the nuclear of B cells.

CD40-CD40L结合提供B细胞活化的第二信号 Th细胞在B细胞免疫应答中的作用 1． Th细胞对B细胞的辅助

（1）活化的Th2细胞表达CD40L、分泌IL-4、IL-5和IL-6为B细胞活化提供第二信号。 （2）活化的Th1细胞分泌IFN-γ和IL-2，作用于B细胞。 2． B细胞的激活、增殖和终末分化

（三）B细胞在生发中心内的分化与成熟

在T细胞区活化的部分B细胞进入初级淋巴滤泡，增殖，形成生发中心。 1．抗原受体修正

2．体细胞高频突变和Ig亲和力成熟 3． Ig同种型转换

4．记忆B细胞的产生

B细胞对TI抗原的免疫应答

1．对TI-1抗原的应答： TI-1抗原特异性差，一般不诱导Ig类别转换、抗体亲和力成熟及记忆B细胞形成。

2．对TI-2抗原的应答：能激活成熟B细胞产生IgM抗体，迅速消灭有荚膜化脓菌。 体液免疫应答的一般规律

1．初次应答：初次接触抗原产生的应答。特点为潜伏期长，抗体水平低，抗体升高所需时间长，抗体主要为IgM。 2．二次应答（回忆应答）：再次接触相同抗原产生的应答。特点为抗原阈值低，潜伏期短，抗体水平升高快，持续时间长，亲和力高，主要产生IgG类抗体。

第十把章免疫调节

免疫调节是机体本身对免疫应答过程中作出的生理性反馈，以保持机体内环境的稳定。 第一节免疫调节机制贯穿免疫应答全过程 识别阶段的调节

活化、增殖和分化阶段的调节 效应阶段的调节

第二节免疫相关分子的调节

1． PTK参与的激活信号转导和PTP的负反馈调节 2． ITAM和ITIM的免疫调节作用 （1） ITAM（YXXL或YXXV）

激活性受体→ITAM→PTK→转导活化信号 （2） ITIM（I/VxYxxL）

抑制性受体→ITIM→PTP→转导抑制信号 3．免疫细胞的激活性受体和抑制性受体 二、细胞水平的免疫调节

（一）发挥调节作用的T细胞

1．自然调节T细胞 CD4CD25T细胞，具有阻遏自身免疫性CD4CD25T细胞增殖的活性，在防止自身免疫性疾病的发生中起重要作用。

此外，自然调节T细胞还可调节抑制CD4+和CD8+T细胞的活化和增殖。

2．适应性调节T细胞 Th1和Th2细胞通过各自分泌的细胞因子起作用，同时，Th1和Th2细胞又相互制约，在免疫应答的调节中起着极其重要的作用。

（二）独特型网络的调节作用 1．抗独特型抗体和独特型网络

独特型、抗独特型抗体和抗-抗独特型抗体形成独特型网络，在免疫应答中起调节作用。抗独特型抗体的独特型结构和抗原决定基相似，故称为体内的抗原内影像（internal image）。 2．应用独特型网络特点进行免疫干预

（1）利用抗原内影像，诱导增强特异性应答。 （2）利用抗独特型T细胞，防治自身免疫性疾病。 （三）凋亡对免疫应答的负反馈调节 1．活化诱导的细胞死亡（AICD）

（1） Fas和FasL

活化的T细胞或NK细胞可表达FasL，作用于自身或其它的T、B或NK细胞，诱导凋亡。 （2）半胱天冬蛋白酶（caspase）和细胞凋亡

Caspase能转导FasL-Fas介导的死亡信号，引起细胞凋亡。

AICD旨在清除受到抗原活化并发生克隆扩增的T、B细胞，是一高度特异性的生理性负反馈调节机制。

三、整体和群体水平的免疫调节

（一）神经—内分泌—免疫网络的调节

神经递质、内分泌激素、受体以及各种免疫细胞和免疫分子之间可构成调节性网络。 1．神经、内分泌因子影响免疫应答

2．抗体和细胞因子作用神经内分泌系统 （二）群体水平的调节

1． MHC多态性和群体水平的免疫调节

2．群体水平的免疫调节增强种群的应变能力

+

+

+

-

第十九章免疫耐受

免疫耐受（immunological tolerance）是机体对抗原刺激表现为“免疫不应答”的现象，具有抗原特异性，即抗原不能激活特异性T或B细胞完成正特异性免疫应答的过程。

Immune tolerance: It refers to an antigen induced specific unresponsiveness. It is an antigen-induced, active process. Like immunologic response, it is antigen specific. Like immunologic response, it can exist in B cells, T cells or both. Like immunologic response, its easier to induce and lasts longer in T cells than in B cell. 一、免疫耐受的形成及表现

（一）胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受 （二）后天接触抗原导致的免疫耐受 1．抗原剂量 2．抗原类型 3．抗原免疫途径 4．抗原表位特点

5．抗原变异与免疫耐受 二、免疫耐受机制

（一）中枢耐受(Central tolerance is the process whereby immature T and B cells acquire tolerance to self antigens during maturation within the primary lymphoid organs/tissues. It involves the elimination of cells with receptors for self antigens. Mechanism: clonal deletion). T、B细胞在胸腺和骨髓内发育过程中，自身反应性T、B细胞经阴性选择遭克隆清除所致。 （二）外周耐受(Peripheral tolerance is the process whereby mature lymphocytes acquire tolerance to self antigens in peripheral tissues. Mechanism clonal anergy (B and T ), AICD)

1．克隆清除和免疫忽视: 对组织特异性自身抗原（高浓度）具有高亲和力的T细胞克隆被清除。对组织特异自身抗原（浓度很低）的亲和力低的T细胞克隆与相应组织并存，不引发自身免疫病的现象，称为免疫忽视。

2．克隆无能及不活化：自身抗原特异性T、B细胞缺乏第二信号导致克隆无能状态。

+++

3．免疫调节（抑制）细胞的作用：Ts细胞抑制Th和CTL功能；CD4CD25T细胞抑制CD4及CD8+T细胞免疫应答功能。

4．细胞因子的作用

5．信号转导障碍：破坏免疫耐受，导致自身免疫病。

6．免疫豁免：脑、眼前房等免疫隔离部位的抗原因双重机制而处于免疫耐受状态。 （1）生理屏障的阻止作用。

（2）TGF-β、IL-4、IL-10和FasL，抑制Th1类细胞功能。 三、免疫耐受与临床医学 （一）建立免疫耐受 1. 自身免疫病的治疗。 2. 延长移植物的存活。

3. 移植同种异型骨髓和胚胎胸腺，建立或恢复免疫耐受：用于同种异型器官移植和自身免疫病。

4. 脱敏治疗：用于I型超敏反应的治疗。

5. 防止感染：减少自身免疫病的发生或使之缓解。 6. 诱导抗独特型T细胞：用于Th1介导的自身免疫病。 7. 自身抗原拮抗剂：抑制免疫应答。 （二）打破免疫耐受

1．免疫原和免疫应答分子用于肿瘤治疗。

2．细胞因子及细胞因子抗体用于肿瘤治疗。

3．抗感染防止病原体产生抗原拮抗分子、发生突变，用于HIV和HCV的治疗。

第二十章超敏反应 一、基本概念

1．超敏反应（hypersensitivity）：是指机体受到某些抗原刺激时，出现以生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的异常的特异性免疫应答。

Damage to host tissue can occur as an overreaction by the immune system to a variety of both inert antigens and infectious organisms. This hypersensitivity occurs only after antigen sensitization of the host and is therefore the effect of the adaptive immune system.

2．超敏反应的分型 二、Ⅰ型超敏反应

由特异性IgE介导产生，主要特征为：发生快，消退亦快；通常不发生严重组织细胞损伤；具有明显个体差异和遗传背景。 （一）发生机制：

I型超敏反应发生过程分为致敏阶段、激发阶段、效应阶段。 1．抗原：

2．抗体：主要为IgE。

3．肥大细胞和嗜碱性粒细胞：表达高亲和性IgE Fc受体（FcεR I），与IgE的Fc段结合后使细胞处于致敏状态。

4．过敏介质：多价变应原再次与肥大细胞及嗜碱性粒细胞表面IgE结合：（1）细胞脱颗粒，释放组胺、激肽原酶（可催化激肽、缓激肽形成）等，与即刻或早期相反应有关；（2）细胞合成和释放白三烯、前列腺素D2、血小板活化因子、细胞因子等，与迟发相反应有关。 5．病理生理变化：过敏介质造成的病理生理改变主要包括：毛细血管扩张、通透性增加、平滑肌收缩、粘膜腺体分泌增加、嗜酸性、嗜中性粒细胞的局部趋化。

（二）常见疾病：过敏性休克、哮喘、过敏性鼻炎、荨麻症、食物过敏症等。 （三）防治原则：皮试；脱敏治疗；药物治疗；免疫新疗法。 三、Ⅱ型超敏反应

是由IgG或IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与下引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫应答。 （一）发生机制

（二）常见疾病：输血反应、新生儿溶血症、自身免疫性溶血性贫血、肺出血-肾炎综合症、药物过敏性血细胞减少症、Graves病。

Ⅱ型超敏反应发生机制示意图 四、Ⅲ型超敏反应

是由可溶性免疫复合物（IC）沉积于局部或全身毛细血管基底膜后，通过激活补体和在血小

板、嗜碱性、嗜中性粒细胞等参与作用下，引起的以中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤。 （一）发生机制

1．免疫复合物及其沉积

2．免疫复合物沉积后引起的组织损伤：

（1）补体：免疫复合物在沉积局部激活补体经典途径，引起局部毛细血管通透性增加、渗出增多，出现水肿，又使中性粒细胞趋化至IC沉积处。

（2）中性粒细胞向免疫复合物沉积局部趋化，吞噬免疫复合物，并释放多种溶酶体酶使血管基底膜和组织细胞发生损伤；肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放过敏介质，增加血管通透性引起局部水肿。血小板活化引起5-羟色胺等血管活性物质的释放和血栓形成，引起充血水肿和局部组织缺血和出血。

（二）常见疾病： Arthus反应、类Arthus反应、血清病、免疫复合物型肾小球肾炎、类风湿性关节炎。

五、Ⅳ型超敏反应

由T细胞介导引起的以单个核细胞浸润和组织细胞损伤为主要特征的炎症反应。 （一）发生机制

1．抗原和T细胞活化。

2．致敏T细胞引起的炎症反应和细胞毒作用

（1） CD4+Th1细胞：通过释放趋化因子、细胞因子，产生以单核巨噬细胞及淋巴细胞浸润为主的炎症反应和组织损伤。

（2） CD8+CTL细胞：释放穿孔素、粒酶并表达FasL，介导靶细胞裂解或凋亡。结合靶细胞杀伤同种异型抗原。MΦ吞噬、CDC、ADCC IgG、IgM 诱导产生IgG、IgM 细胞膜抗原吸附抗原抗体复合物吸附外来半抗原自身抗原。

（二）常见疾病：传染性迟发性超敏反应、接触性皮炎。 I、II、III、IV型超敏反应 类参与成病理变化机制 型 分 ⅠIgE 型 Ⅱ病理结局 临床疾病 血管通透性增强、毛细过敏性休克、支气肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放血管扩张、平滑肌收缩、管哮喘、食物过过敏介质 嗜酸性粒细胞浸润 敏、荨麻疹 IgG、 活化补体、介导CDC、ADCC、促进吞靶细胞溶解、被吞噬、溶血性贫血、输血IgM、 型 噬细胞吞噬、刺激或抑制靶细胞 功能紊乱 反应、Graves病 IgA。 IgG、 激活补体、补体活化片段活化肥大细血管炎症、中性粒细胞Ⅲ肾小球肾炎、血清IgM、 胞、血小板、吸引中性粒细胞，释放血浸润、血管炎、组织坏型 病、类风关、SLE IgA。 管活性物质、凝血酶和溶酶体酶 死 Ⅳ致敏 释放淋巴因子直接杀伤靶细胞 型 T细胞 第二十一章自身免疫性疾病 一、自身免疫与自身免疫性疾病 1．自身免疫（autoimmunity）：免疫系统对自身产生的免疫应答。

接触性皮炎、移植炎症、单个核细胞浸润、排异、传染性变态组织损伤 反应 Autoimmunity is an acquired immune reactivity to self antigens. The response usually produces auto-antibodies and auto-reactive T cells. 2．自身免疫性疾病（autoimmune disease）：是机体对自身抗原产生免疫应答而导致的疾病状态。

(Autoimmunity disease occur when auto immune response lead to tissue damage. Autoimmune diseases arise as the result of a breakdown in self-tolerance. Specific adaptive immune responses mounted against self antigens lead to autoimmunity disease.) 3．自身免疫性疾病的特点：

（1）自身抗体和（或）自身反应性T淋巴细胞。 （2）组织损伤或功能障碍。

（3）病情与自身免疫应答的强度密切相关。 （4）反复发作，慢性迁延。 4．自身免疫性疾病分类

（1）器官特异性自身免疫性疾病。

（2）系统性自身免疫性疾病。

二、自身免疫性疾病的免疫损伤机制及典型疾病

1．自身抗体引起的自身免疫性疾病

（1）细胞或基底膜破坏性自身免疫性疾病：自身抗体与细胞表面抗原结合后引起的损伤机制：a. CDC、b.调理作用、c. ADCC、d. 嗜中性粒细胞的破坏细胞作用。常见疾病有自身免疫性溶血性贫血、血小板减少性紫癜、血型不合引起的输血反应和肺出血肾炎综合征等。 （2）器官功能紊乱性自身免疫性疾病：抗体与细胞表面受体结合，过度刺激器官功能（如Graves病），或阻断受体与配体结合，抑制器官功能（如重症肌无力）。

（3）免疫复合物引起的系统性自身免疫性疾病：如SLE，因免疫复合物沉积在各种组织的小血管壁，激活补体引起细胞损伤；核抗原物质释出又导致产生更多的自身抗体，进一步加剧损伤。

2．自身反应性T淋巴细胞引起的自身免疫性疾病

EAE和MS由CD4+Th1介导，胰岛素依赖型糖尿病由CD8+T细胞介导。 三、自身免疫性疾病发生的相关因素

1．免疫隔离部位抗原的释放：诱发自身免疫应答，导致自身免疫性疾病。 2．自身抗原发生改变：刺激自身免疫应答。

3．微生物感染：诱导自身免疫性疾病。

4．表位扩展：免疫系统在对自身抗原或病原体的持续应答过程中，诱发应答的抗原表位数目不断增加的现象称为表位扩展。 5．免疫忽视的突破。 6．遗传。

7．与MHC关联。

8．性别。

四、自身免疫性疾病的治疗原则 1．预防和控制微生物感染 2．应用免疫抑制剂 3．应用细胞因子抗体

4．应用细胞因子受体阻断剂

第二十二章免疫缺陷病

免疫缺陷病（Immunodeficiency disease IDD）是免疫系统先天发育不全或后天损害而使免疫细胞的发育、分化、增殖和代谢异常，并导致免疫功能障碍所出现的临床综合征。 IDD: Immunodeficiency disease (IDD) is characterized by the progressive loss or depression of immune function caused by congenital hypoplasia or postnatal factors. According to the reasons in IDD: Primary immunodeficiency disease (PIDD) and Secondary immunodeficiency disease (SIDD).

2．分类：原发性免疫缺陷病（PIDD）和获得性免疫缺陷病（AIDD）；亦可分为体液免疫缺陷病、细胞免疫缺陷病、联合免疫缺陷病、吞噬细胞缺陷病和补体缺陷病。 3．主要临床特点 （1）感染 （2）肿瘤

（3）自身免疫性疾病 （4）遗传倾向

4、临床表现

（1）感染：最常见的表现，死亡的主要原因。体液免疫应答缺陷，易患化脓性细菌感染；细胞免疫应答缺陷，易患真菌、病毒、原虫等感染。

（2）伴发恶性肿瘤、自身免疫病：防御、自稳、监视、调控异常。统计学报告肿瘤发生率：T细胞免疫缺陷者>正常人100-300倍（淋巴系统肿瘤和白血病）。自身免疫病（SLE 、恶性贫血、类风湿关节炎）发生率高于正常人多倍。 （3）多系统病变：可累及全身各个系统。 二、原发性免疫缺陷病

即先天性免疫缺陷病（CIDD），是由免疫系统基因异常或先天性免疫系统发育异常引起。 1．原发性B细胞免疫缺陷： Ig水平降低或缺失为特征，临床表现为反复性化脓性细菌感染及对某些病毒的易感性增加。

（1）性联无丙种球蛋白血症：①染色体水平：X染色体长臂q21.3-22多基因缺陷；②转录水平：B细胞Ig重链基因重排正常，但Ig的轻链基因重排和表达有缺陷；③细胞水平：B细胞不能发育成熟；④表现：外周血或淋巴组织中B细胞很少或缺如，淋巴结很小，无生发中心，无浆细胞，扁桃体缺如，血清中多种Ig水平很低或测不出，但T细胞数目和功能基本正常；⑤症状：反复化脓性感染。

（2）选择性IgA缺陷：①常染色体显/隐性遗传病或胚胎期风疹病毒感染/药物造成的畸变；②细胞水平：表达IgA的B细胞不能分化成分泌IgA抗体的浆C；③表现：仅IgA缺陷而IgM和IgG水平正常。④症状：IgA低→呼、消、泌尿生殖粘膜感染。

（3）性联高IgM血症：①常染色体异常；②细胞水平：表达IgM的B细胞不能分化成分泌IgM抗体的浆细胞。可能因缺乏Th辅助，或B细胞对Th的刺激无反应；③症状：细菌性脑膜炎。

（4）IgM升高的IgG和IgA缺陷：

2．原发性T细胞免疫缺陷：同时产生细胞免疫和体液免疫缺陷。 （1）DiGeorge综合征：先天性胸腺发育不全。

（2）T细胞活化和功能缺陷：（1）胚胎三、四咽囊发育障碍→先天胸腺发育不良，伴随甲状旁腺、主动脉弓、唇、耳发育不良；

（2）细胞水平： T细胞不能成熟（随年龄增长T细胞能在胸腺外成熟）；

（3）表现：血中T细胞缺乏，细胞免疫缺陷；

（4）症状：易患病毒、真菌感染； （5）移植物抗宿主反应；

（6）自身免疫病，恶性肿瘤；

3．原发性联合免疫缺陷：因T、B细胞均出现发育障碍或缺乏细胞间相互作用所致的疾病。 （1）重症联合免疫缺陷病（SCID） SCID: Disorders that affect both B and T lymphocytes with resultant defects in humoral and cell-mediated immunity are called SCID. SCID is a phenotypic term for a wide variety of congenital and hereditary immunologic defects. 1) X性连锁重症联合免疫缺陷病（XSCID） 2) 常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病 （2）其他SCID

1) 伴湿疹血小板减少的免疫缺陷病（WAS）。 2) 毛细血管扩张性共济失调综合征（ATS）。 4．补体缺陷病

（1）遗传性血管神经性水肿 （2）阵发性夜间血红蛋白尿 5．吞噬细胞缺陷

临床表现为反复化脓菌和真菌感染。 （1）中性粒细胞减少

（2）吞噬细胞功能缺陷 三、获得性免疫缺陷病

1．诱发获得性免疫缺陷病的因素 （1）非感染因素 1) 恶性肿瘤 2) 营养不良

3) 医源性免疫缺陷 （2）感染

2．获得性免疫缺陷综合征(AIDS)

（1）病原体：HIV。

（2）传播途径：性接触传播、血液传播、母婴垂直传播。 （3） AIDS的发病机制

1) HIV通过受体CD4、CXCR或CCR5侵入CD4+的细胞 2) HIV损伤免疫细胞的机制：

a．HIV直接杀伤CD4+T细胞、诱导凋亡。 b．B细胞功能紊乱。

c．巨噬细胞的抗原提呈能力下降。

d．树突状细胞：数目减少，功能下降。 e．NK细胞：功能下降。 3) HIV的免疫逃逸。

（4） HIV诱导的免疫应答

1) 体液免疫应答：抗体的保护作用。 2) 细胞免疫应答：

a．特异性CD8CTL能杀伤HIV感染的靶细胞。 b．特异性CD4T细胞辅助体液免疫和细胞免疫。 （5）预防和治疗 a．预防 b．治疗

（6） AIDS的免疫学诊断 a．HIV抗原检测 b．抗HIV抗体检测

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c．CD4T细胞计数 四．免疫缺陷病的治疗原则 1．抗感染 2．免疫重建 3．基因治疗 4．免疫制剂

第二十二章肿瘤免疫

机体对肿瘤的防御能力受到多种免疫介质的控制，其中也包括细胞因子。细胞因子介导的免疫治疗是癌症治疗中的一种有效措施，并已应用于临床，但临床试用的初步成效仍很有限。究其原因部分是由于肿瘤细胞抗原处理和呈递上的固有缺陷，以及由于免疫原性肽和MHC形成复合体的降低或消失而逃避了机体免疫系统的识别所致。由于缺少从APC发出的协同刺激信号，致使在抗原-MHC复合体经识别后而出现T细胞无反应性，这也是免疫应答发生的主要限制。多数肿瘤均不能表达B7分子，故肿瘤细胞不能诱发足以阻止肿瘤生长的免疫应答。

肿瘤特异性抗原的鉴定是肿瘤免疫学中的一个重要进展，但正常抗肿瘤免疫在肿瘤病人中的功效是很有限的，虽可鉴定出肿瘤抗原，却不能因此制备出有用的抗癌疫苗，故必须增强对肿瘤抗原的细胞免疫。

一、肿瘤抗原

细胞癌变过程中出现的新抗原及过度表达的抗原物质的总称。 （一）肿瘤抗原产生的分子机制 1．细胞癌变； 2．基因突变；

3．异常的细胞蛋白降解产物； 4．隐蔽的抗原表位暴露；

5．膜蛋白分子的异常聚集；

6．胚胎抗原或分化抗原的异常高表达。 二、肿瘤抗原的分类和特征 （一）根据肿瘤抗原特异性分类 1．肿瘤特异性抗原（TSA）。

2．肿瘤相关抗原（TAA）。

TSA (tumor specific antigens): unique to tumor cells but are rare. TAA (tumor associated antigens): are also found on some normal cells. （二）根据肿瘤诱发和发生情况分类 1．理化因素诱发的肿瘤抗原

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