Hedgehog信号通路

Hedgehog信号通路在哺乳动物生殖系统中的作用

1. Hedgehog信号通路

Nusslein-Volhard和Wieschaus在对果蝇进行影响幼虫表皮层图式形成的突变体筛选时发现了 hedgehog 基因(hh)，果蝇和其他动物一样身体分成多个节段，幼虫的每个节段内一部分有毛、一部分无毛，hh 基因突变使无毛部分变成有毛部分，所以被戏称为“刺猬”基因，随后 Hedgehog 信号通路的组成成分和具体途径在果蝇中被确定。果蝇 Hedgehog 信号通路中的组成成分(主要包括 hh、ptch 和 Gli 家族转录因子 ci)及其功能被高度保守和复杂化的存在于哺乳动物中。果蝇只有一个 hh 基因，哺乳动物中发现其同源基因有 3 个，分别为 Sonic hedgehog(Shh)、Indian hedgehog (Ihh)和 Desert hedgehog (Dhh)，研究较多的是 Shh，因其在哺乳动物中作用最为广泛[2]。经典的哺乳动物 Hedgehog 信号通路是由 Hh 配体、跨膜蛋白质受体 Patched(Ptch1 和 Ptch2)和 Smoothened(Smo)组成的受体复合物、下游转录因子 Gli 蛋白(Gli-1、Gli-2、Gli-3)组成以及最近被克隆和阐述的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 Fuesd(Fu) 和 Fu 抑制剂(SuFu)的脊椎动物同源物。

Hh蛋白家族成员是一类具有自我剪切功能的分泌性信号蛋白，均由氨基端(Hh-N)和羧基端(Hh-C)两个结构域组成，其中Hh-N具有Hh蛋白的信号活性，而Hh-C则具有自身蛋白水解酶活性和胆固醇转移酶功能。Shh、Ihh和Dhh的共同点是由这三种基因编码而成的信号都激动同样一条信号级联放大通路。Hh编码的前体蛋白合成后并无生物学活性，只有前体蛋白C末端的一部分氨基酸自身磷酸化切除了C末端后，剩下的N末端片段再经双重脂质修饰后才有活性，这可能与Hh蛋白在细胞内的极性分布有关，并可能影响到它与受体的结合。修饰后的Hh配体在类似于转运子功能的跨膜蛋白Dispatched(Disp)的帮助下，从胞内释放出来，具有短距离和长距离信号传递功能特点，不仅影响紧邻其分泌细胞的效应细胞的基因表达，而且还可作用于距离其分泌细胞较远的效应细胞膜上的两种受体: Ptch和Smo。

受体Ptch由肿瘤抑制基因Patched编码，由12个疏水跨膜区和两个较大的胞外环状结构构成的单一肽链构成，能与配体直接结合，对Hedgehog信号通路起负调控作用。在哺乳动物中，Ptch受体有两种：Ptch1和Ptch2，均在Hh效应

细胞中表达。Ptch1受Hedgehog信号通路调节，但Ptch2转录不受其调节。受体Smo由原癌基因Smoothened编码，与G蛋白偶联受体同源，是由7个跨膜区单一肽链构成的跨膜蛋白, N端位于细胞外，C端位于细胞内，Smo是Hedgehog信号传递所必须的受体，在整个信号转导通路中起“枢纽”的作用，当其发生功能获得性突变(非配体依赖性激活)或Hh解除了Ptch对其的抑制作用(配体依赖性激活)时，会引起这个信号通路的活化。目前，有关Ptch和Smo的作用机制存在四种解释：

(1)Ptch通过下游信号抑制Smo。Hh蛋白与Ptch结合后通过构象改变减轻了对Smo的抑制，使之可以调控下游信号分子；

(2)(2)假设Hh是通过引起Ptch/Smo复合物分裂来激活Smo；

(3)(3)Ptch通过一种可播散的媒介来抑制Smo，Hh结合到Ptch后改变了媒介的活性，使Smo激活；

(4)(4)Ptch通过一种小分子物质催化来抑制Smo，Hh结合Ptch后，Smo与Ptch和小分子物质分离从而被激活。总的来说，在不存在Hh配体的状态下，Ptch与Smo形成复合体, Smo的活性被Ptch抑制，下游的信号转导处于抑制状态；Hh配体存在时，Ptch与Hh配体结合，从而解除Ptch对Smo的抑制，引起Hedgehog信号通路的激活[10]。

在哺乳动物中，Hedgehog信号通路末端的胞内信号分子为Gli基因家族，其成员是分子量较大的多功能转录因子(1 000个氨基酸以上)，属于C2H2型锌指结构蛋白。目前已鉴定出3个成员，分别为Gli1、Gli2和Gli3，他们的结构与功能有所不同, 转录调控过程比较复杂，是Hedgehog信号通路不同水平激活的最后共同通道，可直接调控下游靶基因的转录和表达[11]。这三种Gli蛋白均含有高度保守的形成锌指结构域的DNA结合区和C末端的激活区, 但只有Gli2和Gli3具有N末端的抑制区。目前研究认为Gli1是一种具有很强活性的转录激活因子[12,13]，这可能与Gli1不含有N末端的抑制区及不会被蛋白酶水解等有关。Gli3主要是转录抑制因子；Gli2兼有转录激活与抑制的双重功能, 但主要以转录激活因子形式存在, 其转录激活功能比Gli3强, 但比Gli1弱；由于Gli2和Gli3含有N末端的抑制区, 只有将N末端蛋白酶解掉或使之发生磷酸化修饰后，才会产生转录激活形式的Gli2、Gli3蛋白[14,15]。因此，在三种转录因子中Gli1是一种

直接的转录激活因子，其激活调控发生在转录水平；而Gli2和Gli3则是潜在的转录激活因子，故Gli1mRNA的表达水平是反映Hedgehog信号通路活性的一个可靠指标。Hedgehog信号传导直接影响Gli蛋白的命运。目前发现参与Hedgehog信号转导的核内因子主要包括转录因子Ci/Gli、Fu、SuFu、类运动蛋白Costal-2(Cos2)、蛋白激酶A(PKA)等, 其中Ci/Gli、Fu起正调控作用，Cos2、PKA起负调控作用。实验证明，在缺少配体时，Gli通过与Cos2、Fu、SuFu形成一个大的蛋白复合物，并同时与Smo和微管组织结合，Gli蛋白经蛋白酶剪切，C端片段转运到细胞核内，执行转录抑制子功能；配体存在时，配体与Ptch结合，G蛋白偶联的受体激酶2(GRK2)使Smo的C末端发生磷酸化，从而解除了对Smo的抑制，Gli从大的复合物中释放出来，只有维持全长的Gli转移到细胞核内，才能启动下游靶基因的转录 (见图1)。

总之，在Hedgehog信号通路中，Hh配体是该信号通路的起点，而Gli蛋白作为转录因子是该信号通路的终点；Hh配体与Smo蛋白作为激动因子，受体Ptch作为抑制因子，调控着该信号通路的活性。

2 Hedgehog信号通路在生殖系统中的作用

从果蝇到人类，Hedgehog 信号通路广泛存在并高度保守，主要存在于肺、前列腺、胰腺、睾丸、视网膜、肾、味乳头、牙齿、骨骼等多种器官，在多种

动物门系的发展中起着至关重要的作用。早期研究认为 Hedgehog 信号通路与机体内许多器官、组织的发生、生长发育以及一些先天性畸形有关；目前研究发现，在哺乳动物胚胎发育和组织发生过程中，三种 Hh 配体及其下游的相关分子共同影响着细胞的多种生理过程，可调控细胞生长、细胞存活、细胞命运等哺乳动物几乎所有模式形成过程中的各个方面，这是因为细胞对 Hedgehog 信号通路的响应依赖于不同细胞种类、不同的 Hedgehog 信号剂量强度以及相应 Hedgehog 信号的作用时间。

在现有研究中Shh配体的功能研究得较清楚，曾有学者报道Shh作为一种促有丝分裂素和形态发生素，可调控细胞的增殖和分化以及一些学者研究认为过度表达Shh或Gli，可直接造成细胞的恶性增殖。哺乳动物的研究也表明，Shh信号通路对靶细胞命运的决定与Shh蛋白的表达水平密切相关，即不同浓度的Shh表达可以引起其靶细胞产生不同形式的Gli进入细胞核，进而引起不同基因的表达。Ihh和Dhh研究得相对较少，作用较Shh更加专一，主要表现在Ihh主要调节软骨组织发育过程中软骨细胞的增殖与成熟以及胰腺发育等；Dhh主要调节精子的发生、外周神经束膜的形成及生殖细胞的迁移。总之，目前研究证明Hedgehog信号通路在许多成熟组织中包括生殖系统中亦有表达，可调节细胞的增殖和自我更新，参与组织的损伤、修复、稳态维持以及诱导多种疾病的发生、发展。

近十年，一些研究提供了关于Hedgehog信号通路在生殖腺(睾丸、卵巢)和附属性腺(前列腺、乳腺)发育和分化过程中起到关键作用的证据，根据功能和突变分析结果显示Hedgehog信号通路组成成分表达于这些器官的上皮-间充质-基质细胞。尽管关于Hedgehog信号通路在生殖器官中特定作用的研究仍存在许多问题，但目前的研究显示Hedgehog信号通路机制在生殖腺(睾丸、卵巢)、子宫和附属性腺(前列腺、乳腺)等生殖系统中有可能起着新的作用。 2.1 Hedgehog信号通路在雌性哺乳动物生殖系统中的作用 2.1 .1Hedgehog信号通路在子宫中的作用

哺乳动物的子宫在发情期和妊娠期经历了激素所诱导的细胞增殖和分化过程。针对妊娠而言，胚胎着床需要上皮细胞和基底细胞之间的相互作用，这是对卵巢来源的类固醇激素孕酮、雌激素以及囊胚来源的细胞因子的部分应答[31]。最近

研究表明，孕酮可能是通过Ihh信号通路调节了其下游过程。Takamoto等[32]学者将野生型小鼠和孕酮受体缺失的突变小鼠的子宫作为实验材料，采用基因芯片技术筛选差异表达基因，结果发现在小鼠子官中形态发生素(morphogen)和Ihh的表达在孕酮刺激后迅速增加，孕酮还能通过核受体依赖和非核受体依赖两个途径促使切除卵巢的小鼠子宫内膜的腔上皮和腺体上皮细胞在3小时之内表达Ihh mRNA和蛋白；且在围着床期Ptchl、Hedgehog 相互作用蛋白-1与鸡卵清蛋白上游启动子的转录因子Ⅱ的表达变化与Ihh的表达变化相一致。也有实验证明，在妊娠早期Ihh信号通过旁分泌机制来促进基质细胞的增殖，从而影响子宫功能。Matsumoto等[33]证实采用模拟内源性Ihh活性的重组体Shh蛋白可促进离体早期妊娠小鼠的子宫上皮组织增殖，还发现编码Hedgehog信号途径中的组成成分的基因表达在准备着床的小鼠子宫中呈动态变化，妊娠第1天Ihh、Ptch1和Gli3在子宫内膜上皮细胞有低水平表达，从第3天开始Ihh的转录在腔上皮细胞和腺体上皮细胞中显著增加，到第4天达到较高的水平，同时在基质细胞中Ptch1、Glil与Gli2的表达也相应增加。有趣的是，Ptch1和Gli3在胚胎着床前就在子宫上皮组织中有表达，由于Gli3在一些哺乳动物组织中表现为抑制Hh目标基因的作用，子宫这种表达模式有可能表明Gli3可能在妊娠早期通过自分泌起到了抑制上皮细胞增殖的作用。Ihh信号途径是否在胚胎着床过程中起很重要的作用，还没有直接的实验证据，只是着床过程中在着床点发现有Hedgehog信号通路分子的表达。

以上研究表明Ihh的表达受到孕酮调节，可能对动情周期中子宫基底间质细胞的增殖和胚胎着床有调节作用。因此，对于在发情期和妊娠期Hedgehog信号通路作用的具体描述、下游靶基因的鉴定以及Gli转录因子协同和(或)拮抗作用的区分是将来研究的重点。此外，国内有研究证实妇女子宫肌瘤组织中SHH、PTCH1表达高于正常子宫组织，SHH信号通路通过促进细胞增殖，参与了子宫肌瘤的发生。

2.1.2 Hedgehog信号通路在卵巢中的作用

Hedgehog信号通路在成年果蝇卵巢中的作用已被较完整的阐述清楚，主要是促进体细胞和生殖干细胞的增殖、分化和修复。近年来，Hedgehog信号通路在哺乳动物卵巢中的作用正引起越来越多学者的关注，但机制尚未被完全阐明。

在脊椎动物中尽管Dhh在睾丸表达已被确定，关于Dhh在卵巢早期和晚期发育阶段的表达还未被发现。在卵子形成过程中，Hedgehog信号通路的表达是否早于初级卵母细胞第一次减数分裂的研究也尚未见报道。果蝇卵母细胞在卵巢内管状结构的生殖腺中发育，这个结构由成熟的生殖干细胞和体卵泡细胞的上皮组织构成。当来源于生殖干细胞的卵母细胞成熟后，会在生殖腺内移动，在生殖腺的尖端毗邻生殖干细胞处有非增生的上皮体细胞(主要包括终端纤维细胞和帽细胞)。在成年果蝇的卵巢中，hh被证实表达于终端纤维细胞和帽细胞，通过位于生殖腺后方体卵泡细胞的dpp信号通路，间接调节了生殖干细胞的维持和增殖[37]。与Hedgehog信号通路的异常表达和定位相类似，实验诱导果蝇卵巢ptch活性丧失，不仅会导致体卵泡细胞的大量增殖，引起卵母细胞在卵泡内的异常定位；并且会延迟体卵泡细胞的分化程序，导致卵泡细胞分化缺陷，进而扰乱成熟卵母细胞的极性。因此，果蝇卵巢Hedgehog信号通路通过促进体卵泡细胞的增殖，诱导其分化，间接促进生殖干细胞的分化。此外，有研究证实dpp的过度表达也会产生卵巢干细胞肿瘤。 在哺乳动物的研究中，2005年Wijgerde等首次报道了来源于小鼠卵巢颗粒细胞的Hedgehog信号通路，在卵泡发育过程中会诱导目的基因的表达，Hedgehog信号通路在颗粒细胞和卵泡膜细胞之间的联系过程中起着重要的作用。2007年Russell等报道Hedgehog信号通路的主要组成成分表达于未成年和成年小鼠卵巢、颗粒细胞和黄体，其中Shh、Ihh和Dhh配体表达于小鼠初级卵泡到闭锁卵泡发育过程中的颗粒细胞；Ptch1和Smo表达于颗粒细胞和卵泡膜细胞；Hedgehog信号通路的激活或抑制会影响Gli1的表达，因此Hedgehog信号通路的激活，有助于细胞增殖和卵泡生长，该通路在卵泡的成熟过程中有作用，颗粒细胞至少是其潜在靶目标。 2.2.3 Hedgehog信号通路在乳腺中的作用

哺乳动物乳腺是一类上皮细胞来源的皮肤衍生物，由一系列管道组成，它的发育需要由激素调控的上皮组织与周围间充质细胞(胚胎期)或间质细胞(出生后)间的相互作用，这种相互作用调控着乳腺管的分布和功能分化，进而直接影响到乳腺的结构。由于Hedgehog家族的细胞信号蛋白和下游相关分子在调节细胞间相互作用中起着重要作用，因此Hedgehog信号途径是否在乳腺的发育过程中起着调控作用是学者关注的目标。同时，人们还发现Shh、Ptchl、Smo、Glil等在皮

肤癌的形成过程中有作用，并且在人的乳腺癌组织中发现有Ptchl的突变基因，这些都促使人们进一步研究Hedgehog信号途径在哺乳动物乳腺发育过程中的作用。

Hedgehog信号通路的组成成分已证实在小鼠乳腺中有表达，提示在乳腺发育、妊娠期和哺乳期Hedgehog信号通路可调节细胞与细胞之间的相互作用。有学者报道，Hedgehog信号通路的主要组成分子Ihh、Ptchl与Gli2可能起着调节乳腺腺管发育的作用。有证据也说明基质中的Ptch1和Gli2需要正常的导管形态，以提供必要的基质信号来源，其中Ihh通过调节受体复合物中Ptchl，影响Gli2的表达，进而调节许多来源于上皮细胞器官的发育。Ptch的表达与动物的生殖过程紧密联系：妊娠期和哺乳期表达逐渐增加，在分娩后生殖器官复原过程中降到较低的水平，Ptch可能具有乳腺肿瘤抑制基因的潜在作用。已有的实验证明Ptch1基因的功能缺失会导致乳腺腺管结构的组织学缺陷，缺陷主要表现为乳腺腺管增生和发育异常，出现多层的乳腺腺管壁以及许多无关的细胞挤入乳腺腺管的内腔。Ptchl的表达在乳腺管增生和发育异常以及妊娠晚期和泌乳期会消失，在乳腺萎缩和重构时又出现，表明Ptchl的表达受到严格的调节。同时还发现在发育过程中上皮特异性表达的Ihh蛋白在妊娠期和泌乳期的大量表达,可能对表型具有逆转作用，提示Ihh是在腺体中表达的初级效应分子。

Gli基因家族(包括Glil、G1i2和Gli3)作为Hedgehog信号通路中的信号分子，Lewis等人研究发现乳腺的Gli2表达严格受发育调控，并且具有组织特异性。在小鼠发育初期乳腺中Gli2的表达主要局限在基质周围的乳腺导管，但在妊娠期和泌乳期小鼠的乳腺中Gli2的表达主要在分泌乳汁腺体的腺泡上皮和基质中。通过移植拯救实验发现在小鼠发育初期，Gli2缺陷型小鼠的乳腺表现为乳腺管膨大、形状不规则及一系列组织学变化，而在妊娠期间Gli2功能的缺失对乳腺腺泡的发育并没有显著影响。将纯合子缺陷型小鼠乳腺的上皮组织移植于无上皮但有脂肪垫的野生型小鼠中，发现其发育缺陷可以消失，表明Gli2主要在基质中表达，调节着乳腺腺管的发育，是主要的活性分子。

总之，在乳腺发育期、妊娠期和哺乳期Ihh信号途径是否受到激素的影响？Hedgehog信号通路究竟是通过何种作用机制影响乳腺间质细胞的增殖和分化？仍有待继续研究。

3 结论

作为调节生殖细胞和体细胞之间相互作用的主要途径，Hedgehog信号通路跨过不同的物种在哺乳动物的生殖系统中被保存。在睾丸中，间质来源的睾丸间质细胞和生殖细胞似乎是Hedgehog信号通路的靶目标，其增殖和分化受到Hedgehog信号影响。在前列腺和乳腺中，上皮来源Hedgehog信号把邻近的间质当作目标，并且最终提供反馈来促进腺上皮的增殖；在妊娠期和哺乳期乳腺中上皮和基质之间Hedgehog信号就是直接证据。在子宫中，早期的证据说明了Hedgehog信号在着床期有促进基质细胞增殖的作用。在卵巢中，Hedgehog信号的激活有助于颗粒细胞增殖和卵泡生长。Hedgehog信号通路在成年哺乳动物的活化可能与这些组织中持续的细胞更新有关。

Hh蛋白在哺乳动物生殖腺、子宫或附属性腺的作用部位、下游分子、激活分子及主要功能都有所不同。Ihh信号通路在围着床期对子宫的着床准备及乳腺的发育起作用，Dhh信号通路主要调控精子细胞的发生，Shh信号通路对哺乳动物卵巢细胞的增生和前列腺的发育有重要作用。对Hh蛋白在其靶细胞的传导途径及下游分子进一步的研究，有助于理解Hedgehog信号通路在哺乳动物生殖系统中的重要作用，为生殖系统疾病的发生机制和临床治疗提供新的思路。

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