工艺用水系统验证

工艺用水系统验证

一、工艺用水的含义

药品生产使用的水统称为工艺用水。主要有饮用水、纯化水、注射用水三类。

药品生产工艺用水的分类，不是根据制备过程划分的，而是根据化学和微生物的质量指标进行分类的。因此，工艺用水的类型要看水质达到什么样的质量标准。达到饮用水质量标准的就是饮用水，达到纯化水质量标准的就是纯化水，达到注射用水质量标准的就是注射用水。工艺用水更是一种分级的划分，因为其主要成分都是水，只是污染程度和纯度不同，就成为不同品质和不同用途的水。

灭菌注射用水属于药品，是按照注射剂生产工艺制备的注射用水，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂和注射剂的稀释剂。

其他工艺用水还有：初淋水、终淋水、灭菌锅冷却用水、冷却用氨水等。 这里主要讲纯化水、注射用水系统的验证与日常管理。 二、工艺用水在药品生产中的地位与用途及质量标准

1、 工艺用水的重要性与意义：水是药品生产重要的物料，药品生产离不开水而且用量很大，

可以说，离开了水就谈不上制药，老祖宗就是从煎汤熬水开始的。工艺用水的质量直接影响药品的质量和用药的安全、有效，工艺用水质量必须得到切实的保障。 2、 药品生产工艺用水的应用范围 水质类别 饮用水 制备纯化水的水源 设备、容器的初洗 药品包装材料初洗 中药材和中药饮片的清洗、浸润、提取等 纯化水 制备注射用水（纯蒸汽）的水源 非无菌药品直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水 注射剂、无菌药品用瓶的初洗 非无菌药品的配制 非无菌原料药精制 注射用水 无菌产品直接接触无菌药品的包装材料的最后一次精洗用水 注射剂、无菌冲洗剂等无菌制剂的配料用水 无菌原料药精制 无菌原料药直接接触无菌原料的包装材料的最后洗涤用水 纯蒸汽 无菌药品物料、容器、设备、无菌衣或其他物品需进入无菌作业区的湿热无菌处理 培养基不温热灭菌 · 1 ·

纯蒸汽冷凝水应符合中国药典注射用水标准 应符合中国药典相关标准 应符合中国药典相关标准 用 途 水质要求 应符合生活饮用水卫生标准 （GB5749-85） 3、 工艺用水的质量标准

1） 原水的质量标准

原水的质量标准要求符合饮用水的质量标准即国家质量标准——生活饮用水卫生标准（GB5749-85），而且一年的每个季度应取样进行检测，观察其状况。 2） 纯化水质量标准（中国药典） 项 目 来源 性状 酸碱度pH 氨 氯化物、硫酸盐与钙盐、亚硝酸盐、二氧化碳、不挥发物 硝酸盐 重金属 易氧化物 总有机碳 电导率 微生物限度 中国药典2000版 蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制备 无色澄明液体、无臭、无味 符合规定 0.3μg/ml 符合规定 中国药典2005版 蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制备 无色澄明液体、无臭、无味 符合规定 0.3μg/ml 符合规定 中国药典2010版 蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制备 无色澄明液体、无臭、无味 符合规定 0.3μg/ml 符合规定 0.6μg/ml 0.5μg/ml 符合规定 —— —— —— 0.6μg/ml 0.5μg/ml 符合规定 —— —— 100个/ML 0.6μg/ml 0.5μg/ml 符合规定 ≦0.50mg/l ≦5.1μs/cm (25℃) 100个/ML

3） 注射用水质量标准（中国药典）

注：总有机碳和易氧化物两项可选做一项。

项 目 来源 性状 酸碱度pH 氨 氯化物、硫酸盐与钙盐、亚硝酸盐、二氧化碳、不挥发物 硝酸盐 重金属 易氧化物 总有机碳 电导率 微生物限度 细菌内毒素 中国药典2000版 纯化水经蒸馏所得的水 无色澄明液体、无臭、无味 符合规定 0.2μg/ml 符合规定 中国药典2005版 纯化水经蒸馏所得的水 无色澄明液体、无臭、无味 符合规定 0.2μg/ml 符合规定 中国药典2010版 纯化水经蒸馏所得的水 无色澄明液体、无臭、无味 符合规定 0.2μg/ml 符合规定 0.6μg/ml 0.5μg/ml 符合规定 —— —— —— 0.25E.U/ML 0.6μg/ml 0.5μg/ml 符合规定 —— —— 100个/ML 0.25E.U/ML 0.6μg/ml 0.5μg/ml 符合规定 ≦0.50mg/l ≦1.3μs/cm (25℃) 100个/ML 0.25E.U/ML · 2 ·

三、工艺用水的制备

工艺用水的制备简单地说就是把水中的异物和杂质即污染物去掉，使之达到不同的纯净程度，制成达到一定质量标准的水，用到药品生产的不同环节中去。水处理，就是根据药品生产工艺用水的水质要求，采取有效措施，除去相关的异物和杂质，制备符合质量标准的各种工艺用水。工艺用水的制备是分阶段、逐级提纯处理，成为不同类别或者更明确的说是不同级别、不同用途的水。

（一）水的主要污染物

要想处理好水，制备出符合要求的工艺用水，就必须知道水中的污染物是什么，才能有的放矢进行水处理。

作为药品工艺用水的水源，有城市自来水和天然水（包括井水、深井水及江河湖泊水）。这些水源的水质受自然界地理环境、以及人为的废物排放污染的影响，往往含有多种有害物质。包括各种可溶物、不可溶物，如：黏土、砂石、盐类化合物、细菌、微生物、热原、藻类浮游生物、各种盐类、胶体、气体等。

对于水中的这些污染物，进行清理或处理时，应根据污染物的不同，采取不同的纯化方法。

水处理的难易与规模，取决于原水水质、生产用水量及药品生产工艺对水质的要求。 （二）水处理系统的构成

水处理系统分为水制备系统、存贮系统、分配系统三个部分。 制备系统：就是去除水中异物和杂质的设备或设施等的组合。

存贮系统：就是将制备出的水进行存储、监测、保护等的设备或设施等的组合。

分配系统：就是将制备的工艺用水输送到使用点的水泵、管网、阀门等设备或设施等的组合。

不同的工艺用水，就有不同要求的制备系统、存贮系统、分配系统。制水是各种纯化手段的有效组合与应用，既要受原水性质、用水标准及用水量的制约，又要考虑制水效率的高低、能耗的大小、设备及管理维护的成本和难易程度。

☆ 纯化水的制备过程

纯化水的制备过程通常由前处理、脱盐和后处理三个阶段组成。

一般来讲，药品生产工艺用水的水处理的起点，即原水的水质要求达到饮用水的标准，然后做进一步的处理，以达到纯化水的质量标准。 前处理

前处理有物理的、化学的和电化学等的方法。其中，物理方法有澄清、砂滤、脱气、膜过滤、活性炭吸附等；化学方法有混凝、加药杀菌、消毒、氧化还原、络合、离子交换等；电化学方法有凝聚等。主要是为了去除水中的悬浮物、胶体、微生物等，并消除过高的含氯量、硬度和浊度。

前处理的工艺设施：用机械过滤器（砂滤）粗滤，活性炭吸附器（炭滤）或大树脂吸

· 3 ·

附器吸附，蜂房式过滤器或陶瓷烧结滤棒等深度过滤装置精密过滤。前处理常用来减少进水的悬浮杂质、有机物质、细菌及含氯量等。

脱盐

脱盐工序有电渗析（ED）、反渗透（RO）、离子交换（IE）等。近年来，电再生混合床（EDI）技术得到了快速发展，可取代传统的离子交换法。

后处理

后处理（精处理）是脱盐以后水质处理的统称。一般包括终端离子交换去除离子痕迹、紫外线杀菌、臭氧杀菌、超过滤、微孔过滤等。

（三）水处理设备的选择原则：通常根据原水含盐量、碱度、强酸性阴离子含量等来考虑选用合适的水处理设备。 （四） GMP对工艺用水的规定

《规范》（1998年修订）规定：纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应能防止微生物的滋生和污染。贮罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管、贮罐和管道要规定清洗、灭菌周期。注射用水贮罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的贮存可采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。

（五）纯化水、注射用水系统的特点

为了有效控制微生物污染且同时控制细菌内毒素的水平，纯化水、注射用水系统的设计和制造出现了两大特点：一是在系统中越来越多地采用消毒/灭菌设施；二是管路分配系统从传统的送水管路演变为循环管路。此外，还要考虑到管内流速对微生物繁殖的影响，流速要快，形成乱流或者是湍流。 （六）纯化水、注射用水系统的基本要求

纯化水、注射用水系统是由水处理设备、存储设备、分配泵及管网等组成。制水系统存在着由原水及制水系统外部原因所致的外部污染的可能，而原水的污染则是制水系统最主要的外部污染源。美国药典、欧洲药典及中国药典均明确要求，制药用水的原水至少达到饮用水的质量标准。若达不到饮用水标准的，先要采取预净化措施。由于大肠杆菌是水质遭受明显污染的标志，因此，国际上对饮用水中大肠杆菌均有明确的要求。其他污染菌则不做细分，在标准中以“细菌总数”表示，我国规定的细菌总数限度为100个/ml，这说明符合饮用水标准的原水中，也存在着微生物污染，而危及制水系统的污染菌主要是革兰阴性菌。其他如贮罐的排气口，无保护措施或使用了劣质气体过滤器，水从污染了的出口倒流等，也可导致外部污染。

此外，在制水系统制备及运行过程中，还存在着内部污染。内部污染与制水污染系统的设计、选材、运行、维护、贮存、使用等因素密切相关。各种水处理设备可能成为微生物的内部污染源，如原水中的微生物被吸附于活性炭、去离子树脂、过滤膜和其他设备的表面上，形成生物膜，存活于生物膜中的微生物受到生物膜的保护，一般消毒剂对他不起

· 4 ·

作用。另一个污染源存在于分配系统里。微生物能在管道表面、阀门和其他区域生成菌落，并在那里大量繁殖，形成生物膜，从而成为持久性的污染源。因此，国外一些企业对制水系统的设计有比较严格的标准。

1、对前处理设备的要求

① 纯化水的预处理设备可根据原水水质情况配备，要求先达到饮用水标准。 ② 多介质过滤器及软水器要求能自动反冲、再生、排放。

③ 活性碳过滤器为有机物集中地，为防止细菌、细菌内毒素的污染，除了要求

能自动反冲外，还可用蒸汽消毒。

④ 由于紫外线激发的255nm波长的光强与时间成反比，要求有记录时间和光强

度的仪表，其浸水部分采用316L不锈钢，石英灯罩应可拆卸。

⑤ 通过混合床去离子后的纯化水必须循环，使水质稳定。但混合床只能去除水

中的阴、阳离子，对去除热原是无用的。

2、对纯化水制取设备的要求

纯化水一般可通过以下任意一种方法获得：去离子器、反渗透装置、蒸馏水机。但这三种设备有不同的要求：

① 去离子器可采用混合床，应能连续再生，并具有无流量和低流量时连续流动的

措施。

② 反渗透装置在进口处须安装3.0μm的水过滤器。

③ 蒸馏水机宜采用多效蒸馏水机，其316L不锈钢材料内壁电抛光（240粒）并

钝化处理。

3、对注射用水（清洁蒸汽）制取设备的要求

注射用水可通过蒸馏法、反渗透法、超过滤器法等获得，各国对注射用水的生产方

法作了十分明确的规定：

① 美国药典（2004年版）规定“注射用水必须由符合美国环境保护协会或欧共

体或日本法定要求的饮用水经蒸馏或反渗透纯化而得”。

② 欧洲药典（1997年版）规定“注射用水为符合法定标准的饮用水或纯化水经

适当方法蒸馏而得”。

③ 中国药典（2000年版）规定“本品（注射用水）为纯化水经蒸馏所得的水”。 可见注射用水用纯化水经蒸馏而得是世界公认的首选方法，而清洁蒸汽可用同一台蒸馏水机或单独的清洁蒸汽发生器获得。

蒸馏法对原水中不挥发性的有机物、无机物，包括悬浮物、胶体、细菌、病毒、热原等杂质有很好的去除作用。蒸馏水机的机构、性能、金属材料、操作方法以及原水水质等因素，均会影响注射用水的质量。多效蒸馏水机的“多效”主要是节能，可将热能多次合理使用。蒸馏水机去除热原的关键部件是汽—水分离器。 对蒸馏水机的要求：

① 采用316L医药级不锈钢制的多效蒸馏水机或清洁蒸汽发生器；

· 5 ·

② 电抛光（240粒）并作钝化处理；

③ 装有测量、记录和自动控制电导率的仪器，当电导率超过设定值时自动转

向排水。

4、对贮水容器（贮罐）的基本要求

对贮水容器的总体要求是，防止生物膜的形成，减少腐蚀，便于用化学品对贮罐消毒；贮罐要密封，内表面要光滑，有助于热力消毒和化学消毒，并能阻止生物膜的形成。

贮罐对水位的变化要作补偿，通常有两种方法：一是采用呼吸器；另一种方法是采用充氮气的自控系统，在用水高峰时，经无菌过滤的氮气送气量自动加大，保证贮罐能维持正压，在用水量小时送气量自动减少，但仍对贮罐外维持一个微小的正压，这样做的好处是，能防止水中氧含量的升高，防止二氧化碳进入贮罐，并能防止微生物污染。

对贮罐的要求：

① 采用316L不锈钢制作，内壁电抛光并作钝化处理；

② 贮罐上安装0.2μm疏水性的通气过滤器（呼吸器），并可以加热消毒或有夹

套；

③ 能经受至少121℃高温蒸汽的消毒； ④ 排水阀采用不锈钢隔膜阀；

⑤ 若充以氮气，须安装0.2μm的疏水性过滤器过滤。

5、对管路及分配系统的基本要求

管路及分配系统的建造，应考虑到水在管路中能连续循环，并能定期清洁和消毒。不断循环的系统易于保持正常的运行状态。

水泵的出水应设计成“紊流式”，以阻止生物膜的形成。分配系统的管路安装，应有足够的坡度，并设有排放点，以便系统在必要时能够完全排空。水循环的分配排放系统应避免低流速。隔膜阀具有便于去除阀体内溶解杂质和微生物不易繁殖的特点。

对管路及分配系统的要求是：

① 采用316L不锈钢管材，内壁电抛光作钝化处理；

② 管道采用热熔式氩弧焊焊接，或者采用卫生夹头分段连接； ③ 阀门采用不锈钢聚四乙烯隔膜阀，卫生夹头连接； ④ 管道有一定的倾斜度，便于排除存水；

⑤ 管道采取循环布置，回水流入贮罐，可采用并联或串联的连接方法，以串

联连接方法较好。使用点阀门处的“盲管”的长度，对于加热系统，不得大于6倍管径，冷却系统不得大于4倍管径。 ⑥ 管路用清洁蒸汽消毒，消毒温度121℃。 6、对纯化水和注射用水输送泵的基本要求

· 6 ·

① 采用316L不锈钢（浸泡部分），电抛光钝化处理； ② 卫生夹头作连接件；

③ 润滑剂采用纯化水或注射用水本身； ④ 可完全排除积水。 7、对热交换器的基本要求

热交换器用于加热或冷却注射用水，或者作为清洁蒸汽冷凝用。其基本要求如下： ① 采用316L不锈钢制； ② 按卫生要求设计； ③ 电抛光和钝化处理； ④ 可完全排除积水。

（七） 纯化水和注射用水系统的运行方式

纯化水和注射用水系统的运行，须考虑到管道分配系统的定期清洁和消毒，通常有两种运行方式：

一种是将水像产品一样做成批号，即批量式运行方式。“批量式”运行方式主要是出于安全性的考虑，因为这种方法能在化验期内将一定量的水分隔开来，直到化验有了结论为止。

另一种是连续制水的“直流式”运行方式，可以一边生产一边使用。

四，工艺用水系统验证

（一）纯化水、注射用水系统验证的方法

人们对工艺用水的水质从最终的检验，转移到水系统的设计、运行、监控及管理的多

个方面。工艺用水验证的基本思路是：证明水系统在已有的或未来的操作情况下，工艺用水的质量与预期设计的相一致，因此，文件必须用以证明：根据设计的操作方法和生产工艺作业时，系统能够生产出一定数量和质量的水。

纯化水和注射用水（包括清洁蒸汽）是两个独立的系统，应单独进行验证。

FDA（美国食品和药物管理局的简称）认为，考核水系统的可靠性应当采取以下方法： 一是定期监测微生物指标；二是在特定的监控部位安装监控装置，对水系统各有

关部位取样检验，以确保整个系统始终达标运行。 1、水系统验证方案的内容 水系统验证方案的重要内容有： ? 对系统详细的描述资料

? 合格标准（包括设计标准并单独列出） ? 系统流程图

? 取样点位置及编号（在平面图上反映出来） ? 取样和监控计划 ? 长期监控结果及数据表 ? 偏差处理及对系统可靠性的评估

· 7 ·

2、水系统验证的阶段

2.1初始验证阶段——首期验证

目的：按供货单位提供的运行机制参数验证出水质量。

操作：连续运行3―4周，每周抽样至少3个样品，出水质量达到要求后，确定SOP供生产使用。

要求：当确认所有设备和管路均已正确安装，并能按要求运行后，进入首期验证。此阶段，应制定出运行参数、清洁/消毒方案及其频次。 2.2运行验证阶段——同步验证

目的：在首期验证的基础上，投入运行的同时进行有计划的监控，以考察进水水质变化对出水质量的影响，确定系统稳定运行的控制参数范围，也是对首期验证的再确认。取样方案及检测时间与首期验证相同。

要求：客观、准确、完整、全面地积累数据。 2.3长期运行考察

按SOP（标准操作规程）运行，系统能在相当长的时间里始终稳定地生产出符合质量标准的水。此阶段，应找出原水的任何变化给系统运行和成品水质所造成的影响，即找出原水、水系统及出水水质的相关性。通过一年多的监控，对系统参数予以确认。 现在普遍采用的方法是二阶段制，即安装后的首期验证和长期运行考察。

3、纯化水、注射用水系统验证的文件 ¤ 验证管理程序文件

¤ 确定的验证方案 ¤ 验证的标准或规定 ¤ 确定的分析检测方法

☆ 水处理的工艺流程和设备 1.典型的工艺流程

PAC系统 PAM系统

┅┅┳┅┅

自来水、地下水、地表水——水箱——水泵——多介质过滤器 ——活性碳过滤器——5μm过滤器——二级反渗透系统—— 中间水桶——混合床（串联酸碱再生系统、电再生EDI则不用）—— 紫外线灭菌灯——0.2μm过滤器——纯化水贮存——水泵 ① 纯化水使用点

② 多效蒸馏水——注射用水贮存——使用点 ③ 纯蒸汽发生器——与工艺用水循环系统相连

注：TOC（总有机碳）测定仪安装在总出水口的水泵后面 2.水处理设备

· 8 ·

A、PAC 加药系统 PAC即碱式氯化铝（28％）凝聚剂

B、PAM加药系统 PAM即聚丙烯酰胺 作助凝剂，增加聚集效果

C、多介质过滤器

过滤罐内充填石英砂和无烟煤，压差应控制在≦0.1MPa或污染指数SDI≦5.0，超过此标准即应反洗。 D、阻垢加药系统

加入阻垢剂后，防止反渗透膜上结垢而影响使用寿命，阻垢剂代号为191. E、活性碳过滤器

充填活性炭和石英砂，除掉水中的自由氯和有机物，保护离子交换树脂和某些类型的反渗透装置。有的企业用大孔阴离子树脂有机物去除器来取代活性炭过滤器。

活性炭柱（罐）：用活性高锰酸钾COD法测定有机物去除率，监控其效果，通常每年更换一次。 F、微孔过滤器

规格5μm，去除活性炭等颗粒，保护反渗透膜不受阻塞。 蜂房过滤器：压差≦0.1MPa，超过应及时更换。 G、电渗析

电渗析器一般由膜堆、电极、坚固装置三大部分组成。 H、反渗透系统

设备和构造：高压泵、反渗透装置。反渗透膜一般采用非对称膜或TFC复合膜（半透膜）。 设备确认要点： ⑴ 膜的完整性

⑵ 流量、压力、温度、CI、pH、浓水排放率、TOC、电导率的监测 ⑶ 余氯、pH、污染指数SDI对去除率的影响 ⑷ 对进水水质的要求：余氯、pH、污染指数SDI

反渗透：脱盐率应≧60％，即电导率从400μs/cm至少下降到160μs/cm以下，低于此指标时，应予以更换。 I、软化器

充填树脂，降低硬度，用于混合床的再生用水 J、离子交换系统

设备构成：水泵、再生罐、混合树脂柱、紫外灯、微过滤器。

离子交换柱：对前道水的氨氮要求为<5PPM，更换树脂周期一般每年一次。 循环回路：对控制微生物污染有一定效果。 K、多效蒸馏水器

多效蒸馏水器是由多个蒸馏水器串联（有垂直和水平两种）而成，通过多效蒸发、冷凝的办法，分段截留去除各种杂质，可制得高质量的蒸馏水，热量得到充分利用，大大节省蒸汽和冷却水，是一种经济适用的方法。其去除热原的关键设备，是汽水分离器，因为热原

· 9 ·

跟水滴走，不随蒸气而蒸发。 3.水系统的消毒和灭菌 ¤ 巴氏消毒 ¤ 臭氧消毒 ¤ 紫外线水中杀菌 ¤ 酒精消毒 ¤ 纯蒸汽灭菌

☆ 纯化水系统的验证 一、纯化水系统的安装确认

㈠ 纯化水系统安装确认所需文件

① 由质量部门或技术部门认可的流程图、系统描述及设计参数； ② 水处理设备及管路安装调试记录； ③ 仪器仪表的检定记录；

④ 设备操作手册及标准操作、维修规程SOP. ㈡ 纯化水系统安装确认的主要内容

纯化水系统的安装确认，主要是根据生产要求，检查水处理设备和管道系统的安装是否合格，检查仪表的校准以及操作、维修规程的编写。 1、纯化水制备装置的安装确认

纯化水制备装置的安装确认，是指机器设备安装后，对照设计图纸及提供的技术资料，检查安装是否符合设计及规范。纯化水处理装置主要有机械过滤器、活性碳过滤器、电渗析、混合床、水泵、蒸馏水机等，检查的项目有电气、连接管道、蒸汽、压缩空气、仪表、供水、过滤器等的安装及连接情况。 2、管道分配系统的安装确认 ⑴ 管道及阀门的材料

管道采用不锈钢（304、316L、321等型号）。不锈钢材料的特点是：①钝化后呈化学惰性；②易于消毒；③工作温度范围广。

因隔膜便于去除阀体内的溶解杂质，微生物不易繁殖，应采用隔膜阀。 ⑵ 管道的连接和试压

纯水输送管道，应采用热熔式氩弧焊焊接，要求内壁光滑，应检查焊接质量，记录焊接接头的数量，并做X光拍片。由于管道在夹层中难以拍片，采取先拍片的形式。一般采用自动氩弧热熔式焊机，根据设备手册，先确定焊接控制参数，如流量大小、频率等，然后再按照此焊接参数焊几个接头，在安装前先拍片（无条件的可送外拍片），如符合要求，以后在安装时可控制在这些焊接参数内，可保证焊缝平整光滑。焊接结束后，再用去离子水进行试压，试压压力为工作压力的1.5倍，无渗漏为合格。

· 10 ·

⑶ 管道的清洗、钝化、消毒

不锈钢管道的处理（清洗、钝化、消毒），可大致分为：纯化水循环预冲洗→碱液循环清洗→纯化水冲洗→钝化→纯化水再次冲洗→排放→纯蒸汽消毒等几个步骤。

① 纯化水循环预冲洗：准备一个贮液罐和一台水泵，与需钝化的管道连成一个

循环通路，在贮存罐中注入足够的常温去离子水，用水泵加以循环，15min后打开排水阀，边循环边排放，最好能接一只流量计。

② 碱液清洗：准备NaOH化学纯试剂，加入热水(温度不低于70℃)配置成1％（体积浓度）的碱液，用泵进行循环，时间不少于30min，然后排放。 ③ 冲洗：将纯化水加入贮液罐，启动水泵，打开排水阀排放，直到各出水口水

的电阻率与罐中水的电阻率一致，排放时间至少30min。

④ 钝化：a、用纯化水及化学纯的硝酸配置8％的溶液，在49--52℃温度下循环

60min后排放。b、或用3％的氢酸(体积分数)、20％的硝酸(体积分数)、77％的纯化水配制溶液，溶液温度在25--35℃，循环10--20min，然后排放。 ⑤ 初始清洗：用常温纯化水冲洗，时间不少于15min。

⑥ 最后冲洗：再次冲洗，直到进、出水口纯化水的电阻率一致。

⑦ 纯蒸汽消毒：将清洁蒸汽通入整个不锈钢管道系统，每个使用点至少冲洗

15min。

此阶段清洗、钝化、消毒过程及其参数应加以记录。 ⑷ 完整性试验

贮水罐上安装的各种通气过滤器必须做完整性试验。 ㈢ 仪器仪表的校准

㈣ 操作规程SOP和管理规程

二、纯化水系统的运行确认

运行确认，是为证明工艺用水系统是否达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际试验，所有的水处理设备均应开动运行，观察其运行是否符合设计和工艺要求。 主要工作：

㈠ 系统操作参数的检测

1、检查水处理各个设备的运行状况。要从锅炉岛使用点，从设备主体到附属设施，从

仪器到仪表。

2、测定各个设备的参数。

3、检查管路情况，堵漏、更换有缺陷的阀门和密封圈。 4、检查水泵，保证水泵按规定方向运转。 5、检查阀门和控制装置工作是否正常。 6、检查贮水罐的状况。

㈡ 纯化水水质的预先测试分析

· 11 ·

测试项目主要以中国药典的质量标准为依据。

三、纯化水系统的验证（监控）

纯化水系统按照设计要求正常运行后，记录日常操作的参数，如温度、压力、电导率、进水量、产水量、贮水罐的状况、以及充放水时间等。 纯化水系统的验证，分为初期验证和长期监测两个阶段。 ㈠ 纯化水的初期验证

纯化水系统按设计要求安装、调试、运行正常后即可进行验证，验证需3个周期，

每个周期7天。 1、取样规程

建立取样规程。每次取样前，必须先冲洗取水口，保证水样的真实性和代表性。

总送水口、总回水口、贮水罐应每天取样检测；用水点每个周期至少取样3次进行全检，平时进行部分项目的检测。

2、纯化水的合格标准

纯化水水质分析主要有化学指标、温度、电导率、微生物指标。必须符合中国

药典的规定和GMP的有关规定。

3、重新取样

由于抽样、化验等的因素，有时会出现个别取样点水质不合格的现象，这时必

须重新取样化验。即同一取样点取样，重测不合格指标，而且重测必须合格，否则，应对系统进行检查。 ㈡ 长期监测

纯化水系统在初期验证符合要求后，随后转入长期监测阶段。长期监测应根据日常监控规程，进行取样和检测。该阶段应持续一年时间，积累的所有数据应完整归档，并入到初期验证的材料中去。

1、取样规程和测试指标

每天至少两次取样，进行部分项目的检测，如pH、电导率、TOC或易氧化物、CI-、亚硝酸盐、氨、微生物。每周进行全检。 2、合格标准

必须符合中国药典的要求。 3、重新取样

同纯化水的初期验证。

四、纯化水系统验证的周期

1、纯化水系统新建或改建后（包括关键设备和使用点的改动）必须验证。

2、纯化水系统正常运行后，循环水泵一般不得停止工作。若长期停用，应做好养护工

作。正式生产前应做好验证工作。

3、纯化水管道，一般每周清洁一次，至少每两周用清洁蒸汽灭菌一次。 4、纯化水系统的日常监控，见“取样规程和测试指标”。

· 12 ·

5、纯化水系统运行时，应当做好日常监测，如出现异常情况，应及时纠正，尤其是系

统偏差纠正后，应做好验证，确保工艺用水质量。

五、注射用水系统的验证

注射用水系统的验证，基本上与纯化水系统验证一样，只是注射用水增加了内毒素的检测，微生物指标限度更小。注射用水的贮存，要求采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。纯蒸汽灭菌应是121℃，压力0.15MPa保持20分钟以上，而且纯蒸汽灭菌时，先期的纯蒸汽冷凝水的内毒素检测，如果不符合注射用水的要求，其时间不应算为灭菌保持时间。

通过验证，应建立管理和操作规程，如纯化水和注射用水系统运行规程、纯化水和注射用水系统维护保养规程、工艺用水质量监控计划。 六、工艺用水的日常管理

工艺用水系统的日常管理，主要包括监测、清洁、消毒、灭菌、运行、保养、维护等内容，它对验证及正常使用关系极大，所以，应建立监控监测规程和应急预案，以确保水系统的运行状态始终处于受控状态。 这些内容包括：

① 制水系统的操作、维修规程；

② 关键的水质参数和运行参数的监测计划，包括关键仪表的校准； ③ 定期消毒/灭菌计划；

④ 水处理设备的预防性维修计划；

⑤ 关键水处理设备（包括主要的零部件）、管路分配系统及运行条件变更的管理方法。 七、工艺用水质量的日常监控工作

我们日常监控分两部分：现场制水人员每天上班前，应对制水间总出总回纯化水进行检测，检测项目包括酸碱度、氯化物、钙离子、电导率；注射用水还需增加检测内毒素。质保部门每周对制水间总出总回以及部分使用点进行全检，保证使用点一月轮回一次。

验证周期，可按企业生产可能的最长时间再延长3-7天进行设计，每天在线控制氯化物、酸碱度、电导率，每三天进行一次全检（总送、总回每次全检均要进行，其它影响产品质量的关键用水点在验证周期内轮完），微生物限度、细菌内毒素项目，所有用水点在整个验证周期内均要检验一次，验证至少要进行三个周期。

验证之后，除了在线控制项目外，注射用水每周取样检验，每次均进行总送总回的取样，关键用水点应在生产周期内至少进行一次全检，其它用水点在整个周期内至少进行一次微生物限度与细菌内毒素检验；纯化水每个生产周期的第一天，进行总送总回的质量控制，每周期对关键用水点的微生物限度进行一次检验。 八、工艺用水的检查内容

制水设备：检查水处理设备的构成和组合情况，设备的状况。

系统验证：检查验证是否合理、符合要求，数据是否真实、完整、全面。 仪表状态：检查仪表是否已检定，是否完好等。

· 13 ·

取样点：检查取样点是否合理，是否简洁、顺畅，工艺用水流向是否清晰，能否产生污染，是否有死角或盲管等。

使用点状况：检查阀门是否符合要求，冷却设备安装是否合理等。需动手拧动阀门，检查其状况。

水质监测：工艺用水的生产时动态连续的过程，工艺用水的使用是动态、连续或断续的过程。所以，水质监测也是全过程的。检查其有关记录，现场有关检测试剂、仪器等。

规程制度：检查SOP、SMP等操作、管理的规程规章等，看其是否具有可操作性，是否全面。

灭菌消毒：检查其是否按规程进行定期消毒或灭菌，检查纯蒸汽发生器是否与工艺用水循环管路相连，检查其末端是否能安装压力表和温度表，纯蒸汽灭菌温度一般应以121℃为宜，检查臭氧发生器的臭氧量是否起到消毒的作用。

附录 纯化水的检测

【涉及11项指标及相关检测方法】

⊕ 1。【性状】：无色、无味、无臭澄明液体。

⊕ 2。【酸碱度】：取本品10ml加甲基红指示液2滴，不得显红色；另取10ml，加溴麝香草酚蓝指示液5滴，不得显蓝色。 ⊕ 3。【硝酸盐】：取本品5ml置试管中于冰浴中冷却，加10%氯化钾溶液0.4ml与0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml，摇匀，缓缓滴加硫酸5ml，摇匀，将试管于50℃水浴中放置15分钟，溶液产生的蓝色与标准硝酸盐溶液【取硝酸钾0.163g，加水溶解并稀释至100ml，摇匀，即得（每1ml相当于1μg NO3）】0.3ml，加无硝酸盐的水4.7ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000006%） ⊕ 4。【亚硝酸盐】：取本品10ml，置纳氏管中，加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液（1→100）1ml与盐酸萘乙二胺溶液（0.1→100）1ml，产生的粉红色，与标准的亚硝酸盐溶液【取亚硝酸钠0.75g（按干燥品计算），加水溶解，稀释至100ml，精密量取1ml加水稀释成100ml，摇匀，再精密量取1ml加水稀释成50ml，摇匀，即得（每1ml相当于1μg NO2）】0.2ml，加无硝酸盐的水9.8ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000002%） ⊕ 5。【氨】：取本品50ml加碱性碘化汞钾试液2ml，放置15分钟，加显色，与氯化铵溶液2ml，加无氨蒸馏水48ml与碱性碘化汞钾试液2ml制成的对照液比较，不得更深(0.00003%）。 ⊕ 6。【电导率】：应符合规定（附录VIIIS） 25℃时不大于5.1μs/cm ⊕ 7。【总有机碳】：不得过0.5mg/L（附录VIIIR） ⊕ 8。【易氧化物】：取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高锰酸钾液【C（1/5KMnO4）=0.1mol/L】0.1ml，再煮沸10分钟，粉红色不得完全消失。 注：总有机碳和易氧化物两项可选做一项。 ⊕ 9。【不挥发物】：取本品100ml，置于称定重量的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105℃干燥至恒重，残渣不得超过1mg. ⊕ 10。【重金属】：取本品100ml，加水19ml，蒸发至20ml，放冷，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml，与水适量使成25ml，加硫代乙酰胺试液2ml.，摇匀，放置2分钟。与标准铅溶液1.0ml加水19ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.00001%） ⊕ 11。【微生物限度】：取本品，采用薄膜过滤法处理后，依法检查，细菌、霉菌和酵母菌总数每1ml不得超过100个。

· 14 ·

【中国药典纯化水和注射用水的区别】： 比较项目 微生物 热原 (细菌内毒素) 电导率(25℃) 生产方法 <=5.1μs/cm 蒸馏、离子交换、反渗透 其它适当的方法 使用保存 临用前制备 >80℃保温、 65℃循环保温 <4℃无菌状态存放 <=1.3μs/cm 纯化水经蒸馏 纯化水 <100CFU/ml 无该项 注射用水 <10CFU/ml <0.25EU/ml 【检测原则】：按规定（根据生产实际确定）按标准进行检测。

纯化水：一般每2小时监测电导率，酸碱度、氨等部分项目，每周做全检。 注射用水：每周做全检。

注：上述检验项目和频率只是一般举例，一定根据生产实际用水情况确定。

【检测项目不合格原因分析】

⊕ 1。【氨超标】：常为蒸馏法制备的纯化水或注射用水。这与锅炉蒸汽内含有铁质成分有关。自来水中的NO3能被铁还原为氨。 ⊕ 2。【pH值太低】：与阴阳树脂配比不当、阳树脂再生不完全、阴树脂交换能力损失有关。 ⊕ 3。【微生物不合格】：水中的盐分浓度高容易滋生微生物。管道、贮水罐污染、滤膜失效或污染等。 ⊕ 4。【电导率不合格】：除盐不彻底(膜失效)。管道中的金属杂质等都会导致电导率升高，原水中的氨氮会分解形成铵根离子，如处理不当，也会导致纯水电导率升高。 ⊕ 5。【TOC不合格】：总有机碳的指标在一定意义上说明对水污染的监控。各种有机污染物、微生物及细菌内毒素，经过催化氧化后变成二氧化碳，进而改变水的电导，电导的数据又转换成总有机碳的量。如果总有机碳控制在一个较低水平上，意味着水中有机物、微生物及细菌内毒素的污染处于较好的受控状态。 ⊕ 【注意】：化学试剂的质量

————————————————————— 注：本摘要参照2010版【中国药典】

· 15 ·

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/r1sr.html