药源性支气管哮喘

药源性疾病

中国幢床医生２００９年弟３７豢弟２期（忌１３５）

ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌＦｏｒＣｌｉｎｉｃｉａｎｓ

巫一与一量

药源性支气管哮喘

孙淑娟

（山东省千佛山医院，山东济南２５００１４）

中图分类号：Ｒ９７５

文献标识码：Ｃ

文章编号：１００８—１０８９（２００９）０２—００５５—０４如荨麻疹、流涕（清水样）；⑤其发生机制与抑制前列腺素的合成有关。前列腺素Ｅ对支气管平滑肌有强大的松弛作用，阿司匹林抑制前列腺素的合成，因而引起支气管痉挛。其他解释包括呼吸道和鼻黏膜处受体敏感性的改变，补体激活作用伴随组胺释放增多，过敏性反应物质释放增加，以及杂质（如乙酸酐）致敏等。也有人认为阿司匹林诱发的变态反应类似免疫球蛋白Ｅ（ＩｇＥ）介导的特异性反应。

由阿司匹林以外的解热镇痛药和非甾体抗炎药，如吲哚美辛、阿尼利定（安痛定）、复方茶碱片（含氨基比林及非那西丁）、甲芬那酸（甲灭酸）、氟芬那酸（氟灭酸）、双氯芬酸（二氯苯胺苯乙酸）和萘普生（甲氧萘丙酸）等所诱发的哮喘发作，称为类阿司匹林哮喘，其机制与抑制前列腺素Ｅ合成有关。阿司匹林过敏的患者对其他非甾体抗炎药类（ＮＳＡＩＤｓ）有交叉过敏反应。色甘酸钠对由ＮＳＡＩＤｓ引起的变态反应有保护作用；阿片类药物，如可待因和二氢可待因对于这类患者是安全的镇痛药。

１．２神经系统药物

药源性支气管哮喘系指临床上应用某些药物引起的可逆性痉挛的一组综合征。临床表现的共同特征是，一般在用药后５—４５分钟表现咽部瘙痒、咳嗽、胸闷、气促、口唇发绀和喘息。体检：呼吸加快，心率加快，体温大多正常（原发病无发热者），两肺满布哮鸣音。再次用药时，症状发作时间提前。有哮喘使者，用药后哮喘发作较前为重，甚至出现哮喘持续状态；应用原先的抗喘药物，效果不明显。由于致喘药物不同，临床表现可有不同的特点。

１致病药物

导致哮喘的药物根据其作用机制，可分为４类：①起抗原作用的药物，包括青霉素、链霉素、头孢霉素（先锋霉素）、红霉素、四环霉素、氯霉素、新霉素、多黏菌素、灰黄霉素、呋喃妥因、利福平、哌嗪、右旋糖酐铁、抗血清、疫苗、血浆、全血及特异致敏原制剂等；②释放介质的药物，包括阿司匹林、吗啡、硫喷妥钠、噻嗪类、琥珀酰胆碱、含碘造影剂、乙酰半胱氨酸及一些喷雾剂等；③作为介质的药物，包括组胺和前列腺素。它们可作为被释放的介质使支气管收缩而致哮喘；④影响自主神经受体的药物，包括卡巴胆碱等拟胆碱药、Ｂ．受体阻断剂、ｐ一受体兴奋剂等。

１．１

１．２．１伊受体阻断剂支气管ｐ．受体的７０％为Ｂ：受体、３０％为Ｂ，受体，普萘洛尔阻断支气管平滑肌１３一受体，使支气管平滑肌收缩或痉挛而引起哮喘或加重原有呼吸困难；并可抑制中枢对二氧化碳的反应，促进肥大细胞的脱颗粒作用，引起哮喘。已有哮喘的患者，应用普萘洛尔可使哮喘严重恶化，甚至危及生命。这类药物会妨碍肾上腺素能神经支气管扩张药发挥它们的治疗作用。哮喘患者对１３－＇ｆｆ上腺素受体拮抗剂更为敏感，甚至使用噻吗洛尔作为眼药水治疗青光眼，在全身血药浓度极低的情况下，也能

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解热镇痛药

服用阿司匹林引起的哮喘称阿

司匹林性哮喘。本病约占哮喘患者总数２．３％一２０％。阿司匹林引起的变态反应中以哮喘为最多见，约占２／３。其特点：①３０—５０岁的中年人较易发现，易见于儿童，女性多于男性；②伴有鼻窦炎或急性过敏史者易发生；③一般在服药后２０分钟即可出现症状，表现为大汗淋漓，端坐呼吸，口唇青紫，呼吸困难，烦躁不安，双肺满布哮鸣音，可持续１—２４小时，患者可因窒息而死亡；④可伴有其他过敏现象。

万方数据

药源性疾病

药物与临床

够激发严重的哮喘。对心脏Ｂ。．受体具有较高选择性的普萘洛尔也可能激发支气管痉挛。普萘洛尔对正常人的呼吸道阻力没有影响。Ｂ－受体拮抗剂引起患者支气管痉挛的机制尚不清楚。抗胆碱能神经药物和色甘酸钠能防止普萘洛尔引起的支气管收缩。

１．２．２

ｐ－受体激动剂少数患者过量吸入异丙肾上腺

素可出现哮喘加重，或者在常用剂量下使哮喘症状加剧，被称为“矛盾性支气管治疗反应”。据国际健康统计中心报告，广泛使用异丙肾上腺素气雾剂后，支气管哮喘的病死率反而上升。其原因可能有：①异丙肾上腺素在体内的中间代谢产物３．甲氧基异丙肾上腺素具有Ｂ一受体作用；②长期应用ｐ一受体兴奋剂可使哮喘阻断患者和正常人白细胞上的Ｂ－受体数量减少、活性降低，气道反应性增高，易导致支气管痉挛；③支气管Ｂ：．受体对异丙肾上腺素产生耐受性后，对体内肾上腺素和去甲肾上腺素经常维持支气管舒张的作用也同样发生耐受性，患者可因严重支气管痉挛而突然死亡；④Ｂ．受体兴奋剂无抗炎作用，而支气管哮喘患者一般都有气道炎症，其对ｐ一受体兴奋剂过分依赖或过量使用，由于掩盖了潜在的气道炎症，反而加重了支气管的高反应性，导致严重哮喘乃至死亡；⑤Ｂ一受体兴奋剂对缺氧的心肌有强烈兴奋作用，可导致心肌缺血或严重心律失常而突然死亡。

１．２．３胆碱能神经受体激动剂

卡巴胆碱以及相关药物

给患者使用，有时能引起支气管收缩。据报道，青光眼患者应用毛果芸香碱滴眼液，或严重行动困难患者应用地阿诺（二甲氨基乙醇），可引起哮喘加重。用于支气管激发试验的醋甲胆碱偶尔也能意外地引起严重的支气管收缩，甚至可以使非哮喘患者发生哮喘。１．２．４前列腺素Ｅ，和糖皮质激素在治疗哮喘中也可

引起哮喘。

１．３

Ｈ：受体阻断剂哮喘患者可能存在气道平滑

肌等各部位Ｈ。、Ｈ２受体功能失调，即Ｈ：受体呈功能低下状态，Ｈ：受体兴奋使血中ｃＡＭＰ水平提高。西咪替丁是Ｈ：受体阻断剂，使血中ｃＡＭＰ降低，从而可诱发及加重哮喘。服药或吸入雷尼替丁粉尘也可致过敏性哮喘。

１．４抑制介质分解的药物

１．４．１胆碱酯酶抑制剂

吡斯的明和新斯的明用于治

疗重症肌无力时可能加重哮喘。依可碘酯（碘化二

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万方数据

（忌１３６）中国临床医生２００９年弟３７舂苇２囊

乙氧磷酰硫胆碱）是一种治疗青光眼的长效抗胆碱酯酶滴眼药，也可引起肺气肿患者气道阻塞加重。

１．４．２血管紧张素转换酶（ＡＣＥ）抑制剂

国外文献报

道，哮喘是ＡＣＥ抑制剂使用中罕见严重的严重反应。研究发现约半数以上的患者，哮喘症状在使用ＡＣＥ抑制剂后２周内出现，并且大多数患者伴有其他不良反应，如咳嗽、鼻炎、血管性水肿或其他皮肤反应，需要停用ＡＣＥ抑制剂。咳嗽作为卡托普利、依纳普利等ＡＣＥ抑制剂的不良反应与多肽的存留时间有关。非甾体抗炎药舒林酸对于ＡＣＥ抑制剂引起的咳嗽有预防作用。

１．５具有抗原性的药物这类药物包括用于检测和脱敏的变应原、含动物蛋白的药物、抗生素和右旋糖酐等。检测变态反应时需要给患者用典型的变应原或者类似物，皮下注射这类物质偶可激发哮喘发作。这种哮喘发作可能是即发的，也可能是延迟的，由于进人体内的变应原量相当小，这种反应发生的机会也比较少。所以，近年来吸入含有可疑变应原气雾的激发试验被广泛使用，用剂量一反应方法可以避免立刻发生严重支气管痉挛的危险，但偶尔也会引起严重的迟发反应。猪或牛的垂体提取物进行鼻内喷入可引起哮喘和肺实质反应。粉末状胰腺提取物供囊性纤维变性患者使用时有可能被吸人，因而引起患者及其家属发生鼻炎和哮喘。现在应用肠溶制剂，这类反应有所减少。

１．５．１抗生素多种抗生素使用后都可引起变态反应，哮喘是这类反应中最常见的一种。青霉素是药物引起过敏的最常见的原因，并且几乎都有原先用过青霉素的治疗史，其中相当多的患者有哮喘。部分青霉素过敏患者对头孢菌素有交叉过敏反应，因为它们的组织相似，其他能引起哮喘的抗生素有地美环素（去甲金霉素）、红霉素、灰霉素、新霉素、链霉素、氯霉素、林可霉素、磷霉素钠、利福平以及复方磺胺甲基异恶唑和环丙沙星、诺氟沙星等。呋喃妥因是最易引起肺部病变的药物，可有急性或慢性的肺部综合征，并引起单纯的支气管痉挛。其中急性型最常见，在服药数小时或ｌＯ天之间可出现气急、咳嗽、寒热及支气管痉挛，又弥漫性的肺部浸润、胸失。呋喃唑酮亦可引起哮喘。

膜炎及胸腔积液。一般停药后一切症状可迅速消

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中国拈床医生２００９年弟３７基弟２期（忌１３７）

１．５．２右旋糖酐铁制剂经非肠道给药可以引起过敏反应。静脉注射右旋糖酐铁治疗血容量过少，也可引起同样的反应。较大分子量的右旋糖酐一７０比右旋糖酐一４０的变态反应发生率要高。

１．５．３其他马普替林、８一甲氨基补骨脂素、甲氧氯普胺（胃复安）、多潘立酮、牛黄解毒丸、消咳喘、甘露醇等均可引起哮喘。

１．６直接释放介质的药物这类药物包括含碘的放射造影剂、静脉麻醉剂、肌松药等。

１．６．１含碘的造影剂

引起严重的气道阻塞发生率为

１２％。这种并发症在有过敏体质者容易发生，引起的哮喘可能持续数天。研究发现，过敏和变态反应史不很明确的和预先测试阴性的患者，放射造影剂静脉注射的发生率为５％；有变态反应史但预先测试阴性的患者，大约有２０％的人发生第二次反应。预先给予抗组胺药氯苯那敏（曲吡那敏）可使反应发生率减少到４％。在阳性反应患者中，尽管预先应用了曲吡那敏仍有２／３的人发生第２次反应。预先给予皮质激素类药物表现出一定的保护作用，所需剂量可能要大些。接受碘拉酸钠（碘酞钠）的大多数患者有轻度的支气管收缩，有过敏体质的人反应更多见。给药物后４－５分钟内发作，３０分钟内恢复，与介质释放的时间一致。支气管造影术能明显地加重哮喘，原因是由于刺激和咳嗽，部分是由于组胺的释放。用此类药作血管造影时，发生咳嗽是很常见的。

１．６．２麻醉剂①硫喷妥钠作诱导麻醉时能够引起过敏反应，并且能发生交叉反应，表明存在非变态反应机制的可能性。其反应通常发作迅速、偶尔会延迟到１小时。随着循环衰竭或者完全的气道阻塞可导致患者死亡。②氯胺酮静脉注射立即发生哮喘，肢端和口唇发绀。术后以ｌ：１０００氯胺酮做皮试为阳性。③利多卡因局部注射即可发生哮喘、胸闷、口唇发绀和呼吸困难。

１．６．３肌松药筒箭毒、泮库溴铵（溴哌雄酯）、氯琥珀胆碱、阿库氯铵、维库溴铵和阿曲库铵等，静脉注射给药后均可引起变态反应和明显的支气管收缩。这些反应肯定是由于这些季铵类化合物引起组胺释放所致，已由试验和皮肤实验证明。

１．６．４其他药物①吗啡由非胃肠道给药常引起支气管痉挛，并且在皮内给药时显示能释放组胺；②二

万方数据

药物与临床

醋吗啡或加哌替啶或二氢埃托啡静注或肌注亦可引起气管哮喘。机制：气道慢性炎症引起不同程度的气道阻塞现象。

１．７激发反射性支气管收缩的药物所有的治疗气雾都可能反射性的激发迷走神经介导的支气管收缩，预先给予阿托品或者支气管扩张药能够预防。①吸干粉状制剂的色甘酸钠能引起咳嗽和喘息；②二丙酸倍氯米松气雾剂可引起轻微的喘息，这可能是对推进剂有反应，因此在吸入皮质激素之前服用支气管扩张剂已经成为常规；③异丙托品溴化物加压气雾吸入可引起支气管收缩。机制：由于哮喘患者的气道有高反应性，雾化吸人低张溶液也会引起支气管收缩。所以，将药液配制成等张液以及去除防腐剂依地酸和苯扎溴铵，可以减少这种不良反应的发生率。异丙托品和苯扎溴铵都是季铵化合物，本扎溴铵已被认为是婴幼儿在接受雾化的倍氯米松后发展成严重喘息的主要原因之一；④偏亚硫酸盐作为防腐剂和抗氧化剂被用于食品和饮料，也用于一些气管扩张药的气雾剂中，它引起支气管痉挛很可能是由其产生的二氧化硫所致；⑤乙酰半胱氨酸雾化吸入后常有支气管收缩反应，这种反应与吸入药液浓度有关；⑥雾化吸入抗生素（多黏菌素、庆大霉素、卡那霉素等）也可以发生哮喘；⑦吸入喷他脒（戊烷脒）常发生支气管收缩反应。１．８影响平喘药代谢的药物

肝药霉诱导药物如

卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和利福平等，可使肾上腺皮质激素类药物的代谢增加，可使地塞米松的消除半衰期缩短，使哮喘患者的病情失去控制。１．９其他地塞米松、酮康唑、感冒通、维生素Ｋ、曲吡那敏、甘露醇、依他尼酸以及中成药牛黄解毒丸、消咳喘糖浆、柴胡注射液等均能引起哮喘发作。

药物引起的哮喘发病机制复杂，目前主要有以下几种学说。

Ｉ型速发超敏反应学说机体接受药物后产

生ＩｇＥ与肥大细胞嗜酸性粒细胞结合（致敏状态）。同种药物再次进入机体，与上述细胞表面的ＩｇＥ特异性结合，形成复合物，激活肥大细胞和嗜酸性粒细胞使之脱颗粒，从而释放组胺、激肽、白三烯等。这些过敏介质引起支气管毛细血管扩张，血管通透性

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２致病机制

２．１

药源性疾病

药物与临床

增加，产生炎性渗出，支气管平滑肌收缩，下气道发生可逆性阻塞，哮喘发作。其特点是：反应迅速、强烈。有明显的个体差异。例如，抗生素等本身有抗原性药物所致的哮喘。

２．２类过敏反应学说①与慢反应物质和前列腺素有关。前列腺素Ｅ（ＰＧＥ）引起支气管扩张，而前列腺素Ｆ（ＰＧＦ）则引起支气管收缩，当应用阿司匹林等抑制ＰＧ合成释放的药物时，那些更多依赖于ＰＧＥ合成患者（不耐受阿司匹林），就可能发生支气管收缩而导致哮喘；②组胺等介质作用：药物直接作用于肥大细胞和嗜碱性粒细胞，使之脱颗粒产生组胺等介质从而导致支气管毛细血管扩张，通渗性增加，炎性渗出，支气管平滑肌收缩致哮喘发作；③其他，如个体特异质、精神生理状况等。例如，解热镇痛药、麻醉剂等改变介质合成药物所引起的哮喘。

２．３

Ｈ受体功能失调观点哮喘患者气道平滑肌

部位Ｈ。和Ｈ：受体功能失调，即Ｈ：受体功能低下，而Ｈ。受体功能亢进。Ｈ：受体功能低下则血中ｃＡＭＰ水平低。使用Ｈ：受体拮抗剂（如西咪替丁）加重功能失调，使血中ｃＡＭＰ水平进一步下降，最终导致哮喘发生或加重。

２．４

ｃＡＭＰ过多所致的负反馈患者反复或长期

应用Ｂ一受体激动剂，对该类药物的反应性降低，用药后甚至可出现反常的支气管痉挛。其原因在于，在Ｂ一受体激动剂作用下，细胞内ｃＡＭＰ增多，超过一定的水平时可出现受体水平的负反馈。增多的ｃＡＭＰ可反馈性抑制腺苷酸环化酶或激活磷酸二酯酶，使细胞功能不致因过度刺激而发生紊乱，即出现“反向调节”。Ｂ一受体激动剂使用时间越长或剂量越大，这种负反馈就越强，终于导致哮喘加重。

２．５

Ｂ．受体激动剂代谢产物学说异丙肾上腺素在

体内的代谢产物３一甲基氨基异丙肾上腺素有Ｂ－受体阻断作用，大剂量吸入异丙肾上腺素后，其代谢产物不能及时分解排泄，临床上出现Ｂ一受体阻断作用，而使哮喘症状加重，严重时可发生闭锁肺综合征。

２．６

支气管过度扩张而致反射性收缩哮喘患者

支气管由于慢性炎症、水肿及渗出，导致大气管内壁

狭窄，通气功能下降。如果未能进行有效的治疗，而

大剂量使用支气管扩张剂，使支气管平滑肌过度舒张，而产生反射性收缩，使支气管通气功能更为降

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万方数据

（忌１３８）中国临床医生２００９年弟３７叁弟２期

低，甚至出现哮喘持续状态或濒死状态。

２．７药品质量药物含有变应原性物质，包括防腐剂、助溶剂、抗氧化剂和杂质等，以及多种药物配伍输注产生的微粒均可导致药源性哮喘。３预防措施

哮喘病史者，应避免使用前列腺素合成抑制剂，如非甾体抗炎药等。阿司匹林吸入负荷试验阳性者，禁用阿司匹林及其复方制剂。慎用青霉素类抗生素、Ｈ：受体抑制剂及曲吡那敏等。过敏体质或鼻息肉、鼻塞患者，慎用解热镇痛药，以防哮喘急性发作。合理使用抗喘药物。对Ｂ一受体激动剂不可超量使用，严格控制每日使用次数和单次剂量，并同时使用足量抗生素。泼尼松龙与Ｂ一受体激动剂气雾剂联用治疗所有哮喘（有生命危险的哮喘除外），效果更好，并可以减少严重不良反应的发生。有哮喘病史或高度过敏体质的患者，尤其是以往有药物过敏者，要尽量避免多种药物混合输注。应用抗生素类药物，症状控制后要及时停药。详细查询和记录患者的药物过敏史和可疑的致敏药物，避免错误用药。

４治疗原则

一般初发的药源性哮喘，去除或停用致喘药物，经平喘和对症治疗即可缓解。药物诱发的哮喘发作和过敏体质发生的严重哮喘，立即停止使用所有可疑诱发哮喘的药物，吸氧，大量糖皮质激素静脉输注，同时给予抗过敏、抗炎及其他对症治疗。

气道慢性炎症引起的气道阻塞现象的治疗：①皮质激素是目前最有效的抗炎药，其机制是影响炎性细胞的代谢、转录、抑制炎症介质的合成和释放；抑制炎性细胞向肺内趋化、聚集和活化，降低微血管通透性，减轻黏膜水肿；保护细胞生物膜，稳定溶酶体，减轻组织损伤。对于一种皮质激素引起的药源性哮喘，可选用另一种激素救治。②色甘酸钠为吸人抗炎剂。③酮替芬口服具有多种抗炎作用和皮质类固醇样效应。轻症患者，可口服沙丁胺醇加酮替芬或茶碱控释片加酮替芬。中、重症患者，茶碱和氢化可的松静脉滴注或气雾吸人治疗。④可用支气管舒张剂和１３２－受体激动剂。

哮喘持续状态和昏迷患者，应送到监护病房救治，必要时进行机械通气抢救。

收稿Ｅｌ期：２００８—１２—１０

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/hclm.html