肝细胞肝癌血清标志物的研究进展

·662·

东南大学学报（医学版）

JSoutheastUniv（MedSciEdi）

2011，Aug；30（4）：662-666

·综·述

肝细胞肝癌血清标志物的研究进展

12

傅央波，陆枫林

（1．东南大学医学院，江苏南京210009；2．东南大学附属中大医院消化内科，江苏南京210009）

［摘要］肝癌在中国是最常见的恶性肿瘤之一，其病死率居恶性肿瘤的第3位。血清标志物的检测是早期诊断、复发监测和评估预后的有效方法。血清标志物包括蛋白质抗原、相关酶和同工酶、肿瘤相关基因等几类。作者综述了血清标志物在肿瘤早期诊断、疗效评价、复发监测、预后评估等方面的研究进展，并介绍近年来新

TERTmRNA以及它们在预后评估、出现的一些新的标志物如AFPmRNA、复发监测上可能会起到的重要作用。

［关键词］肝细胞肝癌；肿瘤标志物；文献综述［［中图分类号］R735．7；R730．43文献标识码］Adoi：10.3969/j．issn．1671-6264.2011.04．034

肝细胞性肝癌（HCC）是恶性程度极高、预后极差的恶性肿瘤，占原发性肝癌（PHC）的91.5%，其在世病死率居第3界范围内每年的发病率排第5位，位

［1-2］

［文章编号］1671-6264（2011）04-0662-05

些小肝癌（直径＜3cm）并不能分泌足以达到诊断浓

其敏感性较低。同时在部分慢性肝病患度的AFP者，

者中AFP同样有所增高，这就影响了AFP的特异

［7-8］

。但在肝癌高危人群中周期性监测AFP，性可以达到提高肝癌患者生存率的效果。肝癌患者经治疗后，血清AFP可下降甚至消失，之后出现再次升高则可提示复发，因此AFP可作为判断疗效和复发的指［9］标。1．2

AFP异质体

Taketa等［10］于1990在实验中将AFP与各种凝集

AFP-素结合电泳分离出3条带，分别命名为AFP-L1、L2、AFP-L3。其中AFP-L1来自良性肝病，占主要部分；AFP-L2来自孕妇；而AFP-L3为肝癌细胞特有。AFP-L3正常值为10%～15%，＞15%则提示肝癌。在鉴别肝癌与良性肝病时，肝癌患者AFP与小扁豆素的结合

良性肝病患者AFP结合率＜25%，显示了其率＞25%，

·L－1在小肝癌诊断中的价值，同时其不受AFP＞400μg

［11］

诊断标准的限制，可缩短肝癌的诊断时间。吕强声

［12］

等将收集的245例住院患者以及健康患者分为肝癌、肝硬化、慢性肝炎患者及健康献血者4组，以放射免

。我国每年死于肝癌的人数为11万，占世界肝

［3］

癌死亡人数的45%

。肝癌起病隐匿，早期常缺乏典

［4］

型症状，一旦出现临床症状则已处于中晚期，手术切除后5年复发率54.1%～61.5%

。肿瘤标志物检测对

肝癌影像学及病理学诊断具有重要的补充价值，通过监测肝癌患者的血清标志物，能比其他方法提前3～5

个月发现肿瘤或肿瘤的复发、转移，提高预测和诊断的从而提高疗效，改善预后。肝癌血清标志物主针对性，

要分为PHC的蛋白质抗原、相关酶和同工酶、肿瘤相关基因等几类。现就血清标志物在HCC早期诊断、疗效评价、复发监测、预后评估等方面的价值进行综述。

1

1．1

蛋白质类抗原

甲胎蛋白

AFP）自1970年以来，甲胎蛋白（alphafetoprotein，

［5］

作为诊断PHC最重要的肿瘤标志物，已被广泛用于肝癌的普查、诊断、判断治疗效果和预测复发中

。

AFP＞500ng·ml－1对有临床症状的肝癌有较高的敏感性。当HCC直径＞1cm时即可出现AFP阳性，而影

［6］

像学征象需等到HCC直径＞2cm。但是目前对一

疫法测定其血清中AFP-L3与总AFP的比值（AFP-L3%），结果显示肝癌患者的AFP-L3%为90.9%，明显高于肝硬化、慢性肝炎组，肝癌患者手术后AFP-L3%明

［收稿日期］2010-12-02［修回日期］2011-02-25

［作者简介］傅央波（1985-），女，浙江慈溪人，在读硕士研究生，主要从事肝癌早期诊断研究。E-mail：fu_crystal@163．com

［通信作者］陆枫林E-mail：lufenglinmytutor@163．com

傅央波，等．肝细胞肝癌血清标志物的研究进展L3%又显下降，但术后伴有远处转移及复发者的AFP-［13］

AFP-L3%＞15%是HCC明显升高。Tateishi等证实，

射频消融治疗后复发的有效预测因子，可作为影像学评

·663·

敏感指标，特别是丙型肝炎相关性肝癌的分子诊断标

志。以上蛋白质抗原主要可以对AFP阴性的肝癌进行有效的补充，但其主要停留在实验室研究中，并未广泛应用于人群普查。

估射频消融疗效的有力补充。观察AFP-L3%将有助于

鉴别诊断和转移复发监测。肝癌诊断、

1．3癌胚抗原Glypican-3（GPC-3）

GPC-3是一种糖基磷脂酰肌醇膜蛋白，参与调节细胞的增殖、分化、黏附和迁移等，发挥类似肿瘤抑制基因的功能，并可调控胚胎的生长。肝癌细胞可高度表达GPC-3mRNA及蛋白，而健康人、肝炎或肝硬化病人的肝细胞不能表达。在肝硬化失代偿期单纯通过GPC-影像学资料来鉴别肝癌和肝硬化结节比较困难，3是一种高效的鉴别指标，具有早期诊断HCC的价值

。Ding等［15］发现GPC-3与肿瘤的大小及分化程度相关，与患者性别、是否感染乙型肝炎、肝内转移与

［14］

2

2．1

酶与同工酶

去γ羧基凝血酶原（des-gamma-carboxypro-thrombin，DCP）

正常肝细胞微粒体内，在依赖维生素K的γ谷氨酰羧化酶、辅酶维生素K依赖型环氧合酶和维生素K25、16、29、20、19、还原酶作用下，凝血酶原结构第26、

14、32、7、6位谷氨酸残基被依次羧化为γ羧基谷氨酸，形成凝血酶。但在肝癌内，可能由于癌细胞维生素K缺乏或对其利用障碍，造成依赖维生素K的酶活性降低，不能完全羧化谷氨酸残基。其中任何一个谷氨都将形成不成熟的凝血酶原，即酸残基没有被羧化，

DCP［2021］。DCP是伴随肝癌产生的异常凝血酶原，失去正常凝血酶原功能，产生许多与肝癌发生、发展、浸润和转移有密切关系的生物学作用

［22］

-

［16］

TERT、否无关。Llovet等以GPC-3、生存素、上皮性

钙黏附蛋白等12种分子标志物对肝脏2cm左右的结

节进行良、恶性鉴别，结果显示GPC-3为所检标志物中特异性和敏感性最好的一种。1．4

组织多肽抗原（TPA）

Bjorklunk于1957年报道了TPA，它与CEA同样存在于癌细胞的原生质、细胞膜内，故可认为是新的肿瘤标志。李红梅等研究提示TPA的假阳性率较高，肝硬化病人阳性检出率达44%，健康对照组阳性检出率达32%，这样的指标对诊断来说是毫无意义的，将有大量的病人被误诊为肝癌。但是在有转移的肝癌或肝转移癌病人中，它的敏感性达到了100%，阴性预测值达100%，所以TPA的价值在于对已经诊断的癌症病人进行监测，可以预测是否有转移。同时对肝癌来说可以鉴别是原发性或是转移性的，是一种在检测肿瘤的浸润和转移时较有用的细胞降解标志物。1．5糖类抗原CA199

CA199属1型糖类抗原，是Koprousri等1979年从人结肠癌细胞株中提取出来的一种糖蛋白，主要由唾液糖脂和唾液糖蛋白组成，是非特异性肿瘤相关抗原，在由内胚层细胞分化而来的多种上皮类恶性肿瘤PHC中血清血清中均可见增高。多项研究显示，

CA199水平均明显高于良性肝病组和正常对照组（P＜0.05）；并且，联合AFP等肿瘤指标检测的敏感性均高于单项检测，但特异性有所下降。

肝癌患者血清中还存在一些蛋白同样具有诊断的价值。如高尔基体蛋白73及其异质体，对早期肝癌的GP73优于AFP［19］；热休克蛋白70（heatshock诊断，

protein70，HSP70）可作为肝癌早期诊断及鉴别诊断的

［18］

［17］

。

DCP表达水平与肝癌病人癌一些临床资料显示，

组织瘤灶大小、数量、浸润程度以及肝内外转移等有密

Wang等检测外周血液DCP水平与切相关性。例如，

平均肿瘤体积及瘤灶数量，发现DCP超过40mAU·ml－1时，100%发生肝内多数肝癌瘤灶直径超过3cm，

［23］

转移，平均生存时间与血液DCP水平呈负相关性。

如果外周血液中DCP有较快和大幅度升高趋势，预示可能发生肝外转移。虽然DCP对HCC的敏感性略低

但由于其具有更高的诊断特异性，能够达到于AFP，

97%，而DCP表达水平又与HCC的病理学进展及临

床分期等密切相关，显示其有很高的临床应用价值。大量资料又显示，如果将AFP与DCP联合检测与分析，能够较大程度地提高对HCC的检出率并降低假阳性率，提高诊断水平

［24］

。

Saitoh等［25］进行临床研究发现，当HCC发生肝内DCP会迅速达到较高水平，超过100mAU·外转移时，

ml－1；手术切除瘤灶后，DCP降至低于40mAU·ml－1，可能说明手术效果良好；但是，如果血清DCP水平再次升高，可能预示HCC复发或远处转移。这些现象显

是否发生转移及示DCP表达水平与癌细胞恶性程度、

转移范围等密切相关。动态监测DCP变化，能够较好地协助临床正确评价上述肝癌的发生、发展、浸润转移或复发等变化。Takanori等

［26-27］

DCP是一个预指出，

术前DCP越高者预后越差。测肝癌预后的独立指标，

DCP已成为临床用于评价病人预后的一个重要指标。

·664·2．2

α-L-岩藻糖苷酶（AFU）

AFU是广泛分布于人体正常组织、血液、体液中

［28］

东南大学学报（医学版）2011年8月，30（4）

［31］

MMP-9等指物，可预测癌有无浸润和转移。GAT、

有待进一步开发、研究。标还未大面积使用于临床，

首先提出的溶酶性酸性水解酶。1984年有学者

AFU有可能成为诊断肝癌的一项新的肿瘤标志物。但在一些非肝癌的肝脏疾病以及糖尿病、胰腺炎、甲状腺功能低减患者中，血浆AFU水平也会升高，降低了AFU诊断肝癌的特异性。对AFP阴性和AFP升高而不足以诊断PHC者，其血清AFU的阳性率为80.8%，而且AFU活性与肿瘤大小无关，因此，血清AFU检测可作为诊断肝癌的有用指标，尤其对AFP阴性者和小细胞肝癌的诊断价值更大。

2．3γ-谷氨酰转移酶（GGT）及其同工酶

正常人血清中的GGT来自于肝脏的枯否细胞、门脉周围血管及胆管内皮细胞。在HCC中或是胎肝中它的活性明显增加，总GGT可以被聚丙烯酰胺凝胶梯

I’、、度电泳分成12种同工酶（I、Ⅱ、Ⅱ’β、δ、ε、ψA、、ⅦB、ψC、γA、γB），其中I’Ⅱ、Ⅱ’只能在HCC病人

血清中检测到，称为肝脏特异性GGT（HS-GGT）。2．4

碱性磷酸酶（ALP）

ALP是一种磷酸单酯酶，广泛存在于人体组织和

3

3．1

基因

人端粒酶逆转录酶mRNA

端粒在决定细胞寿命中起着重要作用，端粒随着

当其缩短到一定程度之后细细胞的分离而逐渐缩短，

胞即死亡。端粒酶是一种核糖核蛋白，能合成端粒以

维持端粒长度，保持补偿每次细胞分裂所丢失的部分，

染色体的稳定性，从而延长细胞寿命，端粒酶的激活是

细胞恶化的共同通路。人端粒酶逆转录酶（hTERT）是端粒酶亚单位的核心部分，其逆转录酶类似基序可直接介导核苷酸的进入来阻止永生化细胞衰老，hTERTmRNA在一些恶性疾病患者明显升高。Miura经逆转录PCR发现肝癌患者血清hTERTmRNA明显升高，且表达量与HCC癌结节大小、数目及癌细等

胞的分化程度密切相关（P＜0.001），其敏感性与特异性为88.2%和70.0%，分别高于AFP的71.6%和67.5%，AFP准确性也优于传统血清标志物如AFP、mRNA及DCP。Norimasa等［33］在一个回顾性对照研

hTERTmRNA是一个对早期肝癌进行诊断究中发现，

和复发监测的良好指标，优于传统的血清标志物。

3．2AFPmRNA

外周血中检测到的AFPmRNA来自病灶脱落入血的完整HCC细胞，可作为肝癌细胞血液播散的指对HCC的疗效和预后判断有重要意义。张淑文标，［34］

等指出，肝癌患者外周血中的AFPmRNA拷贝数与同时肝炎和健康肝癌患者肝内转移有明显的相关性，人外周血中AFPmRNA均未表达，因此AFPmRNA可作为外周血中是否存在肝癌细胞和微转移的早期判断

AFPmRNA表达水平与门脉癌栓、指标。同时，肿瘤结肿瘤TNM分期以及患者生存期相关，可能有节大小、

［35］

判断预后的价值。AFPmRNA不仅可作为早期诊断的指标，也可以评估HCC的预后与复发。3．3p53

p53基因是细胞生长周期中的负调节因子，与细

DNA修复、胞周期的调控、细胞分化、细胞凋亡等生物p53功能异常可导致细胞生长异常。人学功能有关，

类肿瘤中50%以上与p53基因突变有关。在肝癌患者中，原发灶p53突变多见于男性、大肝癌、多结节、分化不良、无包膜、有血管侵犯的肿瘤组织，预示肿瘤具有高侵袭潜能，复发、转移率高，预后差。

此外还有一些生长因子可作为早期诊断的指标。如血浆肝细胞生长因子（HGF）浓度的升高很可能提示肝癌的高风险；转化生长因子-βl（TGF-βl）在肝癌

［32］

体液中。血清ALP大部分源于肝脏及骨骼，肝胆系统

在癌肿等因素刺激下使肝性ALP信使核糖核酸（mR-NA）转录增加，进而合成ALP增加，故肝内肿瘤阻塞胆道时血清ALP可有明显升高，但磷酸酶升高时要排除其他病变。从一定程度上讲，血清ALP的检测结果与GGT相似，与AFP等指标的联合可明显提高肝癌诊断的准确性。

2．5胎盘型谷胱甘肽S转移酶（GST）

1984年，Sato等［29］发现在化学致癌物诱导的大鼠肝脏癌前病变和增生结节中GST明显增加，而在正常的肝组织几乎不存在。GST的这种改变不仅比已知

且持的GGT出现早，而且随癌变的发生而逐渐增加，PHC患者血清GST含量与续时间长。有研究表明，

AFP浓度无关，在AFP阴性的PHC患者中GST阳性

［30］

。GST与AFP联合检测，PHC率可达70.5%～90%

的阳性率可高达96.2%。高分化组PHC患者血清

GST含量显著高于低、中分化组（P＜0．01），术前GST

4周时降至正常水平。增高者，术后2周均明显下降，提示血清GST增高来源于肝癌细胞的合成和分泌，监

测其浓度变化有助于PHC的诊断、估计术后疗效和预后。

2．6其他酶学检测指标

金属基质蛋白酶（MMP）-1基因表达的检测可能对鉴别分化较好肿瘤细胞的性质和早期诊断分化较好的肝癌有帮助；血浆MMP-9可作为诊断肝癌的新标记

傅央波，等．肝细胞肝癌血清标志物的研究进展患者血浆中的水平显著高于正常对照组和肝脏良性疾

［36］

病对照组，但缺乏特异性；血管内皮生长因子（VEGF）水平＞245ng·L－1预示较差的预后［37］。

·665·

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4展望

目前诊断肝癌的肿瘤标志物的敏感性和特异性不甚令人满意。AFP临床应用的局限性不容忽视，仅检AFP-L3、GP73在肝癌的早期测AFP是不够的。DCP、

鉴别诊断、疗效评估和预后监测等方面均具有较诊断、

高的特异性与敏感性，在AFP阴性的患者中起到了一

AFP-L3、GP73作为新的肝癌血清标志定的补充作用，

物，其高敏感性和高特异性已经在临床研究中得到证

实，这为HCC的早期诊断带来了新的希望。DCP、人AFPmRNA在肝癌的复发、端粒酶逆转录酶mRNA、疗效评价、预后评估方面具有较为重要的作用。目前尚无一种肿瘤标志物能高效并独立地诊断HCC和预测其术后的复发。因此，如何寻找一种新的肿瘤标志物和现有的肿瘤标志物进行有效组合，进一步提高联合监测的特异性和敏感性，这对改善HCC的疗效和预后具有重要意义。

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·综·述

24h尿液成分与泌尿系结石形成

相关性的研究进展

梁叶萍，吴文起，曾国华

（广州医学院第一附属医院微创外科中心泌尿外科，广东省泌尿外科重点实验室，广东广州510230）

［摘要］泌尿系结石成因复杂，目前研究显示机体代谢异常所导致的尿量和尿液中，草酸、枸橼酸、尿酸、尿钠、尿钾、尿钙、尿磷、胱氨酸的变化与结石的形成密切相关。作者就目前国内外有关24h尿液成分与泌尿系结石形成的相关性研究进展作一综述。［关键词］泌尿系结石；机体代谢异常；尿液；文献综述［中图分类号］R696；R691．4

［收稿日期］2011-02-23

［文献标识码］A

［文章编号］1671-6264（2011）04-0666-05

［修回日期］2011-03-23

［基金项目］广州市科技局资助项目（2009J1-C371-2）

［作者简介］梁叶萍（1986-），女，广东江门人，初级技师。E-mail：liangyeping1986@yahoo．com．cn

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/nfl1.html