药动学原理

大纲

一 定义 药代动力学

目的

主要研究内容 表6-1

二 影响血药浓度的药代学因素 表6-2

三 药代动力学的基本原理 1 ． 描述性方法 (一) 实验数据的处理与分析方法：有三个 2． 房室模型与分析 3． 外房室模型与分析 (二) 药代动力学中的动力学过程：有三个

1． 一级动力学：①定义 ②公式 ③图形特点 ④例子 2． 零级动力学：①定义 ②公式 ③图形特点 ④例子 3． 米－曼氏动力学：①定义 ②公式 ③图形特点 ④例子 (三) 房室模型

1． 定义 a 静脉推注 ①一室开放模型 b 静脉灌注 c 血管外给药 2． 常用类型 a 静脉灌注

P111图示 ②二室开放模型 b 静脉推注 c. 血管外给药 (四) 药物的体内分布P112

表现分布容积：①定义 ②公式 ③意义 ④影响因素 a b见P112 (五) 药物的消除动力学：代谢、排泄 多称为一级动力学过程 P113

dc??kc?C?C0e?ktdt1．公式：

klogC?logC0?t2.3032．图形特征：P113

不考虑吸收过程，只考虑消除 3． 利用logC?logC0?kt公式计算药代参数 2.3031) k消除速率常数，由直线斜率求得。斜率=k/2.303，所以k=斜率*2.303 2) 消除半衰期t12(?)：t12?0.693 一室模型

kP114-P115

t12??0.693? 二室模型 β

总

为消除相消除速率常数

③ 药物的清除率公式b：Cl b-1 器官清除率，定义

=ClH肝+ClR肾 定义，影响因素C,计算d

=E(摄取比)*Q(总血流量)

P115 公式：Cl

器官

b-2 摄取比定义，公式P115-116 3) 药物的清除率：P115

1

① 定义 ② 公式：Cl

总

=ClH肝+ClR肾

a、 器官清除率：定义（a-1） 公式（a-2） b、 摄取比：定义（a-1） 公式（a-2） ③ 决定因素: Vd ,k(清除速率常数) ④ 计算Cl(总体)

a、 一室模型时：Cl?统循环的分数)

D(A) A为给于的药量，口服给药时D要*f(药物到达系A?C?A?C?C0k ?Cl?D?KC0?D?K C0b、 二室模型是：Cl?D(A)=见P117公式，意义P117 A?C⑤ 计算ClR肾 P117-118 ⑥ 计算ClH肝

(六)药物吸收动力学 P119通常服从一级动力学

1. C-t曲线：有三个重要参数Tmax(Tpeak),Cmax,A?C他们的意义在P120 2. 一室模型：公式

dc?Ka(C0?C),C?C0(1?e?Kat)P120-121 dt3. 二室模型：公式C?C1?C2P122 4. A?C估算，简单方法

复杂方法

实际计算方法

多次给药时。每一给药间隔的A?C等于单次给药时A?C（t??） 5. 滞后时间的估算（tlag）（Tlag）

药代动力学基本原理与计算方法

人们可以用数学函数式来定量的估测药物的药理及毒性作用。药代动力学（pharmacokinetics,PK）就是一门用时间函数来定量的描述药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的学科。

通常很难在药物的作用部位取样测定，可行的方法是测定血液、血浆或血清中的药物浓度。 进行药代动力学研究的目的在于了解新药在动物体内动态变化的代谢规律及特点，为临床合

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理用药提供参考。

临床药代动力学主要研究临床用药中人体对于药物处置的动力学过程以及各种临床条件对于吸收、分布、排泄、及生物转化等过程的影响，计算与预测血药水平，制定最佳给药方案、剂量和给药频度，指导合理用药。

临床药代动力学所包括的各个主要研究领域： 生物等效性与生物利用度 药物的系统药代动力学 影响药物体内过程的疾病 药物相互作用 药物浓度监测

健康人中影响药物体内过程的因素，如年龄、性别、遗传 药代动力学的种族差异

由A?C可推算药物的相对生物利用度，从血药峰值以后部分的药-时曲线用最小二乘法及残差法可计算分布相与消除相各自的速度常数、给药间隔以及可达到的稳态血药浓度。 公式中决定药物体内处置的关键是总清除率DL它等于表观分布容积Vd 与末端相消除速率常数k或β的乘积。或主要受代谢与肾排泄这两种消除途径的影响。DL?Vd?K(?) 各种药物的药代动力学参数通常得自健康的成年志愿者。

药代动力学的基本原理

对其实验数据主要可按以下三种加以处理与分析： 1. 描述性方法

2. 方式模型分析法：最常见的二室模型，最重要的模型参数是清除率、分布容积及速率或时间常数，仍是目前最常用的药代动力学研究方法。

3. 非房室模型分析：系统动力学这种方法把人体看作是有许多子系统（器官和组织）组成的系统，血流通过其间。最重要的参数是平均体内转运时间、心输出量、摄取比、廓清率、平均再循环次数、平均滞留时间和分布容积。

一、药代动力学中的动力学过程

基本上可采用三种类型的动力学过程来描述药物在体内的转归：一级或线性动力学；零级或非线性动力学；Michaelis-Menten或饱和动力学 药物浓度的变化速率与药物浓度成比例：dc??kC表现为一级消除动力学的典型药物有各dt种抗生素、磺胺类、地高辛、利多卡因、普鲁卡因胺及茶碱等。 单位时间内消除的药量是恒定的：dc??k0零级动力学的典型例子是乙醇的体内处置过程。 dt几乎所有生物转化过程都是由某种特异酶系统所催化，受一定酶活力限制，当药物浓度较高而出现饱和时

VCdcdcdc??kC一级??k0零级??max为米曼氏（M-M）常数。在一dtdtdtKm?CVdc??(max)C，即为一级过程；在高浓dtKm级过程，在低浓度（C<

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度（C>>Km）时。公式可简化为

dc??Vmax呈现为零级过程。饱和消除动力学的实例有苯dt妥英钠，大剂量巴比妥及格鲁米特。 药代动力学在临床上的主要用途是预测、监控并调整剂量与给药方案已产生治疗上有效而安全的血药水平。

Vd?Df?D Vd? C0C0D 式中β为二室模

??A?C比较合理的方法是利用药-时曲线下面积A?C求Vd：Vd?型消除相混合速率常数。C?C0e?kt

倾向于把药物保留与血浆之中的因素，倾向于从血管中排出药物的因素

logC?logC0?kt这是一个标准直线方程，几乎包括了计算药代动力学参数所需的2.303全部信息。采用非线性最小二乘法等非线性拟和程序来计算药代动力学参数可得到更好的估算结果。

药物的清除率定义为单位时间内药物被从中消除的体液的容积。清除率表示从血液或血浆中清除药物的速率或效率。器官清除率指器官从流入血流中除去药物的效率，定义为流经该器官总血流量的分数：CL?E?QQ为总血流量。E为摄取比。摄取比在生理学中表示要物通过时器官除去药物的能力. CL?CLH?CLR

E?Cin?Cout Cin为动脉中药物浓度；Cout为清除器官中各种流出液中药物浓度

Cin一种药物的清除率对于一个人来说是一恒定值，与给药剂量及途径无关。其仅取决于表观分布容积和消除速率常数。CL?D A?CCL?DDDD ?ACL?f??A?CC0C0BA?CC0AC0BC0???????kaR0Css CL?Vd?k CL?0.693恒速输注给药时：CL?VVd t1?0.693d

2t1CL2意义总体清除率与消除常数k及表观容积成正比。药物的半衰期与表观分布容积正比，而与

总清除率成反比。例如与成年人相比

肾清除率定一位当药物通过肾脏时，每分钟清除血中药物的能力，以血浆容积表示。药物肾清除率的净值等与肾小球滤过、肾小管细胞主动分泌和重吸收这三个过程的总和。

CLR?

Aur Aur为所收集尿样中原形药物总量，A?C为在收集尿样这段时间（一般A?C4

为5个药物半衰期）的血药浓度-时间曲线下面积。CLR?CurQur Cmid肾功能正常者的药物清除率与尿样、血浆蛋白结合程度以及肾血流量有关。仅有肾小球滤过排泄的药物如氨基苷抗生素，通常用病人的肌酐清除率作为药物清除率的指标，以为这种内源性物质完全被肾小球过滤而几乎不被肾小管在吸收。肌酐清除率可以用于调整肾功能受损病人的某些药物给药方案。

多数药物主要经肝脏生物转化被清除。影响肝清除率的主要因素有肝血流量、药物在肝血窦中被摄取以及药物被代谢和/或胆汁排泄消除。

??fuCLintCLint为CLH?QH?? QH为肝血流量fu为血液中未被结合药物的分数，

?QH?fu?CLint?肝脏总的内在清除活性。肝血流量和摄取比越大，首过效应的程度与越高。 第一类药物的摄取比很大（E>0.8），肝脏对这类药物有极强的代谢能力，血液中所有的药物不论是否与血浆蛋白或血细胞结合，都在通过肝脏是被除去。这类药物的肝清除率主要取决于肝血流量QH.第二类药物包括地高辛、普鲁卡因胺、甲苯磺丁脲、华法林等，它们的肝脏摄取比非常低（E<0.2），肝脏代谢这些药物的能力很低。任何大小流量通过肝脏时所转运的药量几乎都超过了可被代谢的量。这类药物的肝清除率受酶活力限制，而受肝血流量影响较小。肝清除率可通过总清除率减去肾清除率求得。摄取比才是反映清除器官功能的较好指标。

药物的吸收通常服从一级动力学，既吸收速率与吸收部位的药量成正比。

血药浓度达峰时间tm、峰值Cm以及代表吸收药量的血药浓度-时间曲线下面积A?C是血药浓度曲线的三个重要基本参数。曲线的峰值相Cmax，吸收越快，曲线上升越陡，峰值浓度越大，出现峰值浓度的时间越早。消除速率越大峰值越小，曲线下降越陡。峰值大小与剂量有关。kae?katmax?kektmax?0 e(ka?k)tmax?ka k血管外次给药后血药浓度-时间曲线的形状取决于吸收和消除这两个相反但却是同时发生的

过程。

dc??ka(C0?C) C?C01?e?kat tmaxdt??k?ln??ak??血药浓度达到峰值的

??ka?k?ktmax时间仅取决于吸收剂消除速率常数，而与剂量无关。Cmax?C0e峰值浓度与剂量成正

比。运用吸收速率常数ka计算剩余法对血药浓度曲线进行分解可求的ka。此直线的血率为ka/2.303,截距为理论值C0 斜率?logC(1)?logC(2)t1?t2

dc??ka(C0e?kat)?kC0e?kt dtB?katC?C0Ae?at(C1)?C0e(C2)?C0e?kat C?C0(ka)[e?kt?e?kat] ka?k 5

计算二室模型ka的方法与上面介绍的剩余法相似.但在二室系统中得到的第一次剩余值拟合线不是直线,而是代表吸收和分布的双指数曲线,必须作进一步分解(图6-13),整个过程包括以下步骤

吸收的程度:

单剂量给药后,吸收进入系统循环的药量可用血药浓度-时间曲线下的面积(A?C)估算, A?C的单位为浓度×时间(如μg/ml×h) 计算A?C的一个简单方法

一种比较复杂的方法

在实际工作中,上述曲线下积分常用矩形法取代。利用矩形法求A?C时，将曲线下面积划分为许多矩形或三角形，然后计算每一块面积并求和。

血药浓度曲线下面积只与被吸收的那一部分剂量（f?D）、消除速率常数及分布容积有关：

A?C?f.Df?D因此，若药物被完全吸收，无论是单纯消除还是吸收与消除并存，

Vd/Fk只要Vd/F与k不变且符合一级动力学，A?C是一样的。

多次给药达到稳态时，每一给药间隔的血药浓度－时间曲线下面积等于单次给药时间零至无穷大的血药浓度曲线下面积

滞后时间的估算

吸收时间＝取样时间（t）－滞后时间（tlag）tlag?q?q2?4PR 注意tlag应小于t1 ?2R

临床药代动力学参数的计算及实例

由于房室模型的选择可对药代动力学参数的计算产生明显的影响，因此在对实验所获血药浓度数据作动力学参数计算之前，首先需要判别该药的房室数。错误的模型选择会导致参数估算不精确，因而提出不适合的给药方案。

所以，一般可先用半对数纸作图，如见到药－时曲线系由不同斜率的几条线段组成，则表明可能是多室模型。如所得为一直线，表明该药吸收后可在瞬间分布平衡，因而可能为一室模型。

根据不同模型的AIC值，可以确定最佳的模型。AIC值愈小，则认为该模型拟合愈好。特别是当两种模型的残差平方和值相近时，AIC值较小的模型被认为较合适。 残差平方和是最重要的值

静脉推注一室及二室模型的药代动力学参数计算是临床药代动力学研究中最基本的计算。

药代动力学非房室模型――统计矩 统计矩

尤其当使用各种拟合方法均无法从实验数据获得合理的药代动力学参数时，非房室分析则为一极为有用的方法

统计矩是在概率统计中用来表示随机变量的某种分布特征。因而药－时曲线是某种概率统计

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曲线。用统计矩描述药物的体内过程，其计算主要根据血药浓度－时间曲线下面积。 1) 零阶矩

2) 一阶矩：MRT（平均滞留时间，meanresidence time）。表示完整药物分子通过机体（包

括在机体内药物的释放、吸收、分布和消除过程）所需要的平均时间、 3) 二阶矩：VRT（平均滞留时间的方差）表示平均滞留时间的变化程度 半衰期和消除速率常数

1) MRT和半衰期的性质相类似 2) 吸收速率常数Ka

3) 固体制剂平均溶出时间MDT（mean dissolution time） 总清除率和表观分布容积

CL?DivFD0 CL?最常用的是稳态时的表观分布容积Vss 按照统计矩理论，VssA?CA?C等于快速静脉注射后清除率和平均滞留时间之积

生物利用度：可用类似公式算得口服剂量的有效的分数值F，即相对生物利用度，τ为给药间隔。多次给药达到稳态时，每一给药间隔的血药浓度－时间曲线下面积等于单次给药后时间零至无穷大的血药浓度曲线下总面积。 非线性动力学

有若干种方法可以检验药代动力学是否线性。其中最简单的方法是测定不同剂量给药后的稳

态血药浓度。通过测定不同剂量时药物的半衰期在线性动力学中一种药物的

t12或清除率也可以检验过程是否非线性。

t12、CL是常数。如果存在非线性过程，随着给药剂量的增加，

t12延长，CL减少。非线性动力学过程可用Michaelis－Menten（M－M）型方程描述

药代动力学参数的估算：

1）求参数

Km和

Vm

2）清除率、半衰期和分布容积 3）稳态血药浓度 4）A∪C

非线性药代动力学与给药方案的制定：

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参数

Km和

Dmax的估算

这种正向直线图的另一个用途是利用一个稳态的测定结果预测不同剂量时预期的药物稳态血浓度（图6－26）

临床药代动力学中群体参数的计算：

所谓群体就是根据研究或者观察目的所确定的研究对象或病人的全体。药物的药代动力学参数现实有明显的个体差异。群体药代动力学分析把群体而不是个体作为分析的单位，通常对每个个体病例只需较少几个数值点，但要求较多的病例数。 群体药代动力学参数的定义

1． 固体性效应（fixed－effects）参数 2． 随机性效应（random－effects）参数 3． 残余误差

群体药代动力学参数的测定 1． 单纯集合法（na?ve pooled data，NPD）： 2． 标准二步法（standard two-stage，STS）：一般认为，它会过高估计生物参数的差异程度 3． 非线性混和效应模型法（nonlinear mixed effects modeling）：非线性混和效应模型法

（NONMEM）是最被认可与采用的群体药代动力学参数测定方法。

1) 若干固定性效应参数?k 2) 两类随机效应参数

a) b)

由个体参数值的随机波动、测量误差和未被其他参数考虑到的误差所引起的残余个体内变异性，

?k或个体结构参数的方差或离散度，即群体内的个体对象变异性

??2k

??2

其最大有点在于它可以分析在临床实际治疗病人时所获为数甚少的零散数据，一个模型用来预测作为个体动力学参数的函数的药物浓度，另两个则用以估算均值及变异性大小。结构模型，统计模型。 NONMEM是一种Fortran77计算机程序，通常是一个具有E－BCDIC或ASCII格式的9通道磁带，已可应用Windows软件在微机上运算NONMEM程序。此类药代－统计学模型包括一个药代动力学模型以根据个体的药代动力学参数预测血药浓度。 生物等效性及其评价方法：

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如果在相似的实验条件下以单次或多次给药方式给予相同容积克分子剂量（molardose）的活性药物成份时，试验制剂与标准制剂的吸收速率及吸收程度无显著性差异，则可认为该试验制剂与某一已知标准制剂为生物等效。

评价生物等效性最重要的方法是测定全血、血浆、血清及其他生物体液中活性药物成份与活性代谢产物的浓度以及它与时间的函数关系的人体生物利用度试验。 单剂给药的人体生物等效性试验

1． 选择健康成年志愿者：除性激素等药品外，一般选择健康成年男性，梳棉的知情同意书。

试验期间禁烟、酒。美国FDA的要求为18～24人，从实际情况出发，还应招募一定数目的额外受试者，以防中途有对象退出试验造成结果分析的困难。 2． 随机交叉试验（双交叉试验设计，two－way croos over）：必须采取随机交叉试验或双交

叉试验设计，即标准的双处理、双周期，两序列的交叉设计。所有受试对象随机分为两组，一组先用检品后用标准品，另一组则以相反的顺序交叉给予标准品与待测检品。 3． 应在空腹状态下给予所试检品和标准制剂：原则上隔夜空腹10小时，加上服药后禁食2

小时。

4． 取样时间的长度：整个采取血、尿样本的时间至少长达活性药物成份或代谢产物的半衰

期的3～5倍，以保证完成消除过程。

5． 血样采取的频度：基本要求食足够清楚地现实血药浓度－时间曲线的上升和下降相，要

能据此估算血药峰值浓度，要能据此计算时间段为3～5个消除半衰期的药时曲线下面积。整个试验期内一般取样10～15次，可安排在吸收相及分布相各采样2～3次，在消除相采样4～10次。

6． 洗净时间必须至少为活性药物或代谢产物消除半衰期的5倍长

需要观察多次给药的生物等效性研究

如采用多次给药方案，应在达到进行测定。根据稳态过程中任何一个给药间隔内，药时曲线下面积相等的原则，可以据此计算F值并比较两种制剂的生物等效性。可以考虑应用

.T75%Cmax及

TaboveCss来加以评价。

生物等效性评价的统计方法：

改为以不等效作为无效假设。所用统计分析目前只要采用双单侧检验法，置信区间或90％可信限法、贝叶斯方法（Bayesian）和Westlake方法，均应满足以下假设：

1． 受试者被随机分成两个序列，即样本的随机性

2． 两种处理、两个序列间的方差相等，即满足方差齐性

3． 各主要因素如个体、周期、序列与处理之间应无交互作用，即为线性统计模型

4． 所得生物等效性研究的数据服从正态分布，接近对数正态分布，对于此类参数的原始数

据应先进行对数变换。

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1) 双单侧检验法和置信区间法：此即所谓±20％，目前多数文献认为相对比较宜采用比值

法。XT和XR分别为待测品及参比标准品的生物利用度参数的均值，故XT－XR即为所观察到底阿两种检品生物利用度参数均值之差。XT－XR的精密度可用其标准差估计。n为总例数，σ为个体内差异。由于σ无法直接测出，可用交叉设计中方差分析的误差均

方值的平方根s来估算。s2nXT－XR的标准误差，自由度ν为误差方值的自由度。

a) 方差分析法

b) 双单侧检验法和置信区间法

2) 数据对数转换厚的生物等效性评价：评价生物等效性的统计方法，最基本的假设是实验

数据服从或近似服从正态分布。这也是方差分析的前提条件。一般认为，A∪C等数据常属泊松分布，故须先经对数转换后才能进行方差分析；统计模型采用乘法模型，根据两组药代动力学参数的期望均值的比值μT/μR作检验。而tmax等数据则无需转换，统计分析采用加法模型，根据其差值即μT－μR作检验。 计算机和统计软件在临床药代动力学研究中的应用

最基本要求是测定所观察对象的药代动力学参数。在给药后的不同时间采取血样或尿样，测定血药浓度或尿中药量，即为实测值或观察值。然后，选定一种模型方程式，即时间t的曲线函数，计算血药或尿药的理论估算值。按照观察值和理论估算值之差的平方和（残差平方和）或加权残差平方和最小的原则，采用适当的数学方法进行曲线拟合，求出有关的动力学参数。由于线性药代动力学的模型方程式是若干各指数项之和的函数形式，是所含动力学参数的非线性函数，这种曲线拟合方法称为非线性最小二乘法。目前国内外都采用非线性最小二乘法编写各种计算机程序，这些计算方法包括有高斯－牛顿迭代法、Hartley法（改进的高斯－牛顿迭代法）、单纯形法、阻尼最小二乘法等。 MINSQ P-STRIP MKMODEL

PCNONLIN是国外应用微机计算药代动力学参数的最常用程序，可用于所有非线性模型的统计分析。

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