467残留溶剂检查法(USP)

467有机挥发性杂质 残留溶剂限度

在药典中，药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产过程中，以及在制剂制备过程中使用过或产生的有机挥发物。残留溶剂在实际的生产工艺中未能完全去除。在原料药或辅料合成过程中选择适当的溶剂可以提高产量，或用于测定物质特性，如结晶形态、纯度、可溶性等。所以，溶剂有时候是合成过程中的关键因素。本章讨论的溶剂并非辅料，也不是溶剂化物。但是，药品中的溶剂必须要评价并证明符合要求。

由于残留溶剂没有任何医疗效果，因此应尽可能地去除，使达到原料和成品的规定标准，生产工艺规定以及其它的质量要求。药品中的残留溶剂的含量不得高于规定的安全范围。已知会产生严重毒性的溶剂（表1，第一类）在药品原料、辅料和成品的生产中必须避免使用， 除非它们严格符合毒性安全评估。毒性稍低的溶剂（表2，第二类）必须限制含量，从而保护病患免除可能的副作用。理论上，毒性最低的溶剂（表3，第三类）在实际需要的时候可以使用。本章讨论的溶剂在附录1中已全部列出。但这些表格和附录并不全面。当有关调整部门正式批准同意使用其它溶剂时，这些溶剂可能就要添入表格和目录。

如果已知药品生产或净化过程中存在残留溶剂，那么原料、辅料和成品中必须检测残留溶剂。但仅需检测在药品生产或净化过程中使用或产生的残留溶剂。

生产厂家可能会选择检测药品成品，但药品各成分的残留溶剂限度都可能需要逐步计算。若计算的结果低于或在本章规定的范围内，那药品成品就没有必要检测残留溶剂。但是若计算的结果高于规定范围，那成品就必须检测残留溶剂以确定处方在配制过程是否将有关的溶剂范围降低到可接受的量。药品生产过程中如果使用了残留溶剂，那成品也必须检测。见附录2有关残留溶剂的附加资料。

残留溶剂按毒性评估的分类

国际化学安全会用“每日容许摄取量”（TDI）来衡量毒性化学药品的接触极限，而世界卫生组织（WHO）与其它国家、国际卫生机构和研究所则使用“每日允许摄取量”（ADI）。在药品领域中，为了避免同一物质有不同的ADIS，将“每日安全接触量”（PDE）统一规定为残留溶剂的允许摄取量。附录1详细列出了本章讨论的残留溶剂的通用名和结构。按对人类健康的潜在危险分为如下三类：

第一类 残留溶剂: 应该避免使用 已知对人类的致癌作用 对人体极有可能存在致癌作用 对环境有危害作用 第二类 残留溶剂: 应该限制使用 对动物无遗传毒性，但可能存在其他不可逆的毒性，如神经毒性、致畸性。 溶液可能还存在其他潜在的严重的可逆毒性。 第三类 残留溶剂: 溶剂的潜在毒性较低 对人体的潜在毒性较低；不需要限定安全的接触极限。 [注－第三类溶剂PDEs可能是一天最高为50mg或大于50mg。] * * PDEs大于50mg/天的残留溶剂，见第三类溶剂 的残留溶剂限度项下的讨论。 确定接触极限的操作方法

确定残留溶剂每日安全接触量的操作方法见附录3。

第二类残留溶剂的测定水平的方法

第二类残留溶剂的测定水平有两个可行的方法。

方法1

浓度限度在表2中以ppm表示，等式1以每天使用10g产品计算。

1000?PDE浓度（ppm）＝（1）

剂量式中，PDE以mg/天表示，剂量以g/天表示。

该式算出的限度对所有原料药、辅料、成品都适用。所以，这种方法在每日剂量未知或未定的时候都可以使用。若处方中所有原料药、辅料符合方法1给出的限量值，那么这些成分可以按任何比例使用。如果每日剂量小于10g，那就没有必要进行下一步计算。如使用的产品每日剂量大于10g，那就需要按方法2测定。

方法2

药物制剂的所有成分并不需要都符合方法1的限量值。通过表2中规定的PDE值（mg/天）、已知的每日最大剂量以及式（1）可以测定制剂中残留溶剂的允许浓度。若已证实残留溶剂已降低到实际最小值，那这些限度都是可行的。限量值必须考虑到实际的分析精密度、生产可行性、生产过程中合理变更，同时也要考虑当时的生产标准。

应用方法2可能要往药物制剂中每一成分加入一定量的残留溶剂。每日溶剂总数必须小于给定的PDE。

下面举例应用方法1和2测定某种药物制剂中乙腈的浓度。乙腈的每日安全接触量是4.1mg/天；因此，方法1的限度是410ppm。该制剂的每日最大用量是5.0g，它含有两种辅料。该制剂的组成和计算出的残留乙腈最大量见下表。

处方中的量 成分 原料药 辅料1 辅料2 药物制剂 (g) 0.3 0.9 3.8 5.0 乙腈量 (ppm) 800 400 800 728 每日接触量 (mg) 0.24 0.36 3.04 3.64 辅料1符合方法1的限度；但原料药、辅料2、药物制剂都不符合方法1的限度。不过，药物制剂符合方法2每日4.1mg的限度，这就符合本章允许的标准。

再用残留溶剂乙腈举个例子。药物制剂的每日最大用量是5.0g，包含两种辅料。该制剂的组成和计算出的残留乙腈最大量见下表。

处方中的量 成分 原料药 辅料1 辅料2 药物制剂 (g) 0.3 0.9 3.8 5.0 乙腈量 (ppm) 800 2000 800 1016 每日接触量 (mg) 0.24 1.80 3.04 5.08 此例中，药物制剂不符合方法1的限度，也不符合方法2的限度。厂家可以测定药物制剂来确定处方配制过程是否降低了乙腈的含量。如果乙腈的含量经过处方过程没有下降到限度范围内，那么产品就不符合检测要求。

残留溶剂限度

环氧乙烷

[注—环氧乙烷只有在各论中有规定时才需要测定。]标准溶液参数和测定的操作方法在各论中都有规定。除另有规定外，限量是10μg/g。

第一类

第一类残留溶剂（表1）由于会产生严重的毒性或环境污染，应该避免在原料药、辅料、制剂的生产过程中使用。除另有规定外，如果使用了第一类残留溶剂，就应该按表1规定严格控制限量。1,1,1-三氯乙烷因为具有环境危害性，所以也列在表1中。根据有关安全数据，它的限量是1500ppm。 一旦在原料药、辅料或制剂生产过程中使用了第一类残留溶剂，在任何可能的情况下，都应当使用本章中鉴别、对照、残留溶剂限量项下的方法。否则，就需要使用适当的验证操作方法，且方法要符合USP有关各论中的内容。

表1. 第一类残留溶剂

浓度限度 溶剂 苯 四氯化碳 1,2-二氯乙烷 1,1-二氯乙烷 (ppm) 2 4 5 8 危害 致癌作用 毒性、环境污染 毒性 毒性 浓度限度 溶剂 苯 1,1,1-三氯乙烷 (ppm) 2 1500 第二类

第二类残留溶剂（表2）因其本身的毒性应该在原料药、辅料、制剂生产过程中限制使用。它们的PDEs在0.1mg/天左右，浓度限量在10ppm左右。这些数据并不表示操作过程中必须要达到的分析精密度。在操作规程验证过程中必须确定精密度。

一旦第二类残留溶剂大于方法1的限量，就需要进行鉴别和定量。在任何可能的情况下，都应当使用本章中鉴别、对照、残留溶剂限量项下的方法。否则，就需要使用适当的验证操作方法，且方法要符合USP有关各论中的内容。

注—下列第二类残留溶剂不宜用本章顶空进样方式的鉴别、对照、残留溶剂限量条件测定：甲酰胺、2-乙氧基乙醇、2-甲氧基乙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、二氧噻吩烷。这些残留溶剂的对照需要应用其它适当的验证操作方法，且方法要符合USP有关各论中的内容。

表2.第二类残留溶剂

PDE 溶剂 乙腈 氯苯 氯仿 环己胺 1,2-二氯乙烯 1,2-二甲氧基乙烷 N,N-二甲氧基乙酰胺 N,N-二甲氧基甲酰胺 1,4-二氧六环 2-乙氧基乙醇 乙二醇 甲酰胺 正乙烷 甲醇 2-甲氧基乙醇 甲基丁基酮 甲基环己烷 二氯甲烷 N-甲基吡咯烷酮 (mg/天) 4.1 3.6 0.6 38.8 18.7 1.0 10.9 8.8 3.8 1.6 6.2 2.2 2.9 30.0 0.5 0.5 11.8 6.0 5.3 浓度限度 (ppm) 410 360 60 3880 1870 100 1090 880 380 160 620 220 290 3000 50 50 1180 600 530 危害 致癌作用 环境污染 PDE 溶剂 硝基甲烷 吡啶 二氧噻吩烷 四氢呋喃 四氢化萘 甲苯 三氯乙烯 二甲苯 **浓度限度 (ppm) 50 200 160 720 100 890 80 2170 (mg/天) 0.5 2.0 1.6 7.2 1.0 8.9 0.8 21.7 通常含有60%间二甲苯，14%对二甲苯，9%邻二甲苯和17%乙苯 第三类

与第一类和第二类残留溶剂相比，第三类残留溶剂（表3）对人类健康的危害和风险性相对要小的多。根据医药领域公认的标准，第三类溶剂对人类健康的没有危害。但是，大多第三类残留溶剂都没有长期的毒性和致癌性研究。现行的资料表明它们在急性或短期研究的毒性以及遗传毒性研究的副作用都比前两类小。

除另有规定外，第三类残留溶剂不得大于50mg/天（方法1的限量是5000ppm或0.5％）。如果各论中第三类残留溶剂大于50mg/天，那必须进行鉴别并量化。在任何可能的情况下，都应当使用本章中鉴别、对照、残留溶剂限量项下的方法。否则，就需要使用适当的验证操作方法，且方法要符合USP有关各论中的内容。

表3. 第三类残留溶剂 （GMP或其它质控要求限制使用）

乙酸 丙酮 苯甲醚 1-丁醇 2-丁醇 乙酸丁酯 叔丁基甲基醚 异丙基苯 二甲亚砜 乙醇 乙酸乙酯 乙醚 甲酸乙酯 甲酸 庚烷 醋酸异丁酯 醋酸异丙酯 乙酸甲酯 3-甲基-1-丁醇 甲基乙基甲酮 甲基异丁基酮 2-甲基-l-丙醇 戊烷 1-戊醇 1-丙醇 2-丙醇 乙酸丙酯

色谱系统（色谱法<621>）——气相色谱仪，带FID检测器，0.53-mm × 30-m的弹性石英分析柱，液膜为厚5-μm 的化学交联G27固定相，和0.53-mm × 5-m的石英保护柱，去活化二苯基－二甲基硅氧烷。以氦气为载气，流速约为35cm/s。[注——如需要补充气体，可选用氮气。]进样口和检测器的温度分别为70和260。柱温按如下操作升温。柱温先在35维持5分钟，然后以8°/min的速率升至175，接着以35/min的速率升温至260，并在260至少维持16分钟。

取标准溶液进样，然后按操作方法记录峰响应：系统适宜时，能使标准溶液中所有成分都能在色谱图上体现出来；任何两种成分的分离度R不得少于1.0；重复进样后各峰响应的相对标准偏差不得大于15％。

操作方法——取相同体积（约1μL）的标准溶液、供试液分别进样，记录色谱图，并测定峰响应。 依据保留时间来鉴别色谱图中供试液各峰。通过大量的光谱相对丰度的操作过程或使用第二种具不同固定相的有效色谱柱，测出相应的保留时间，在该保留时间内，用下表任一有机挥发性杂质或其他有机挥发性杂质洗脱，从而对色谱图进行鉴别和峰响应分析。

除另有规定外，原料中每种有机挥发性杂质的含量不得超过下表给定的限量。

有机挥发性杂质 氯仿 1,4-二氧六环 二氯甲烷 三氯乙烯 方法Ⅳ

标准溶液——按方法Ⅰ配制标准溶液。用移液管移取5ml溶液到带隔膜瓶盖的进样瓶中，加入1g无水硫酸钠，密封。将封好的瓶子在80加热60分钟。

供试液——精密称取100mg供试品到瓶中，加5.0ml水或各论规定的溶剂，加1g无水硫酸钠，加盖密封。除另有规定外，将密封好的瓶子在80加热60分钟。

色谱系统及操作方法——[注——可以使用自动转移测定体积的顶空进样装置。顶空进样操作无需使用保护柱。]除使用加热气密注射器，1ml顶部空间外，其它按方法Ⅴ操作。

方法Ⅴ

标准溶液和供试液——按方法Ⅰ配制。

色谱系统（见色谱法<621>）——气相色谱仪，带FID检测器，0.53-mm × 30-m的弹性石英分析柱，固定相为3.0-μm G43，0.53-mm × 5-m的石英保护柱，去活化二苯基－二甲基硅氧烷。以氦气为载气，线速度约为35cm/s。进样口和检测器的温度分别为140和260。柱温按如下步骤升温。先在40维持20分钟，然后迅速升温至240，并维持20分钟。

取标准溶液进样，按操作方法记录峰响应: 系统适宜时，能使标准溶液中所有成分都能在色谱图上体现出来；任何两种成分的分离度R不得少于3.0；重复进样后各峰响应的相对标准偏差不得大于15％。

操作方法——按方法Ⅰ操作，进样量为1μL。

限量 (μg/g) 60 380 600 80 方法Ⅵ

标准溶液和供试液——按方法Ⅰ配制。

色谱系统（色谱法<621>）——气相色谱仪，带FID检测器。色谱柱和柱温，按各药品项下规定从下表选择（见表6）。载气、线速度或流速、检测器和进样口温度需与下表的柱参数、柱温一致。 取标准溶液进样，然后按操作方法记录峰响应：系统适宜时，能使标准溶液中所有成分都能在色谱图上体现出来；任何两种成分的分离度R不得少于1.0；重复进样后各峰响应的相对标准偏差不得大于15％。

操作方法——按方法Ⅰ操作，进样体积为1μL。

表6.方法Ⅵ的色谱条件

USP指定 色谱条件 A B C D E F 色谱柱 S3 S2 G16 G39 G16 S4 柱内径及柱长 3-mm × 2-m 3-mm × 2.1-m 0.53-mm × 30-m 3-mm × 2-m 3-mm × 2-m 2-mm × 2.5-m 柱温 190 160 40 65 70 维持 120 (35 min.) 梯度升温 120–200(2/min.) 维持 20 min. H G14 2-mm × 2.5-m 维持 45 (3 min.) 梯度升温 45–120 (8/min.) 维持15 min. I G27 0.53-mm × 30-m 维持 35 (5 min.) 35–175 (8 /min.) 175–260(35/min.) 维持 16 min. USP指定 色谱条件 J 色谱柱 G16 柱内径及柱长 0.33-mm × 30-m 柱温 维持 50 (20 min.) 50–165 (6/min.)

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