作业

重庆医科大学药学院

2010年《生命化学基础选论》考试题

专业 临床药学 年级 08级 学号 2008221983 姓名 魏玉玲 成绩 1、

什么是反义核酸? 举例说明三代反义核酸的结构特点，并阐述肽核酸作为基因药物的理化基础与优势。

2、

写出PNA的的化学结构，试述其反义作用机制,并举例阐述其作为治疗基因在临床中的应用。

3、 目前反义寡核苷酸在应用中的主要技术难关是什么? 举例说明解决这

些难题的现有手段和方法。

4、如何解释药物与受体间的立体选择性?如何指导临床应用？ 5、试举例说明化学致癌物致癌的成因和作用机制。 6、简述绿色化学（或生物催化）的意义，并举例说明。

7、简述熵增原理（或耗散结构）的概念，举例说明其在生命科学（或社会科学）中的应用。

8、简述生物活性小分子（Doping control）的作用，举例说明。 说明：1、任选上述四题2、交试卷时间为2010年1月4~11日 题号 一 二 三 四 总分 得分

1.试举例说明化学致癌物致癌的成因和作用机制。

化学物质致癌的机理是一个既复杂又重大的问题，除了知道化学致癌物质的致癌机理外，还有其它很多相关因素也要了解，如致癌物的影响，以及个体间的差别等。从化学和生物学的观点看，致癌物质接触机体以后，通过一系列化学的、生物化学的反应，生成一种具有强亲电子的化学物质，通常又叫终癌物质。它与脱氧核糖核酸的碱基相互作用，而导致DNA的损伤从而改变了DNA的正常特性和功能。DNA是细胞的遗传物质，起着基因作用。一旦在结构和功能上发生变化，这种恶性信息就会通过细胞分裂一代一代传下去，结果使细胞具有了某种无法控制性生长的特点，最终这就是癌。

亚硝胺的致癌机理是:在酶的作用下，先在烷基的碳原子上(通常是碳原子)进行羟基化，形成羟基亚硝胺，再经脱醛作用，生成单烷基亚硝胺，再经脱氮作用，形成亲电子的烷基自由基，后者在肝脏或细胞内使核酸烷基化，生成烷基鸟嘌呤，引起细胞遗传突变，因而显示致癌性。以二甲基亚硝胺为例进行描述:

从致癌物质量的方面来考虑，可以设想进入生物体内的有毒物质，在未失去活性之前，对有机体的毒性效应可用一个简化方程式表示:K＝(C一a)t其中K代表某种可观察到的毒性效应，C为有毒物质的浓度，t是有毒物质对生物有机体的作用时间，a为临界浓度。有毒物质在这个浓度以下即便长时间作用，对生物有机体也不产生危害或者只有一些轻微反应。因为当含量低于临界浓度时，或者不被机体吸收，或者被生物的保护系统及时分解，或者会通过其它途径而转变为无害物质。从上面的公式可看出，致癌物质的毒性效应与它的临界浓度，接触浓度和作用时间有密切关系。只有C>a，同时t>0理论上才有危险性。此外有毒物质的毒性作用还与其它可变条件有关。如湿度、温度、pH、其它共存物质的协同作用或拮抗作用，以及个体间的差别等。总而言之，因素多而复杂。人体细胞的癌变，是环境中众多因素和机体内个别差异的综合效应，大体上说，外因方面，除接触致癌物外还有摄入的多少;接触时间的长短;接触致癌物的同时接触其它有毒物质的情况;生活习惯如吸烟，饮食爱好等。内因方面，有年龄大小，性别差异，先天遗传因素个体的耐毒能力，营养状况，身体患有其他疾病的情况;排泄系统的情况;体内寄生虫的骚扰;个性因素;尤其重要的是本身预防系统的强弱和完善程度。最近研究发现，每个人体内都会自然产生抗癌复合物，只是多少不同，这种预防系统，也理解为生物细胞内存在着精巧的修复已损伤的DNA的机制，当DNA遭到致癌物的损伤后，生物体内仍然能在一定限度内维持其正常活性和功能的相对稳定性，而不使之形成癌细胞，实际情况显示，人群在接触环境污染物后，并不是所有的人都出现同样的毒性反应，而是呈“金字塔”式的分布，发病和死之者是极少数。这种差别如前所述主要是在于个体对于环境污染物的综合效应的不同。还应看到，从接触致癌物质到患癌症是一个复杂漫长的过程。如果能防止化学物质的长时间连续刺激就可延长作用期，在这种情况下，癌变过程长过寿命也是完全可能的。

2.简述绿色化学（或生物催化）的意义，并举例说明。

绿色化学的定义是，用化学的技术，原理和方法去消除对人体健康，安全和生态环境有毒有害的化学品，因此也称环境友好化学或洁净化学。它主要研究与环境友好的化学反应与技术,特别是新的催化技术、生物技术、膜技术等。着重社会的可持续发展，促进人与自然关系的协调。实际上，绿色化学不是一门全新的科学 绿色化学不但有重大的社会、环境和经济效益，而且说明化学的负面作用是可以避免的，显现了人的能动性。

它具有以下意义：从科学观点看，绿色化学是化学基础内容的更新，从环境又好，经济可行的绿色化学产品的设计出发，发展对环境又好、符合原子经济性的起始原料化学，提高化学反应的产率和选择性，或从新的起始原料出发，发展原子经济性的、高选择性的新反应来完成绿色目标产物的合成；从经济观点看，绿色化学为我们提供合理利用资源和能源、降低生产成本、符合经济可持续发展的原理和方法；从环境观点看，绿色化学提供从源头上消除污染的原理和方法；把现有化学和化工生产的技术路线从“先污染，后治理”改变为“不生产污染，从源头上根除污染”。

例如，要由二氧化碳和甲烷合成燃料油，按传统的思维方式是，现有二氧化碳与甲烷重整生成合成气，再采用FT工艺把合成气转化为燃料油，这一过程的缺点是，合成气制备是一个高耗能的过程，切使用的催化剂易积炭而失活。天津大学刘昌俊等采用催化等离子体方法实现了一部直接合成燃料油，改善了产品的选择性，降低了单位产量的耗能。 在这一过程中催化剂增强等离子体的非平衡性，而等离子体又促进催化剂的催化作用。又如，聚氨酯是一种重要的高分子材料，广泛用于涂料、粘合剂、合成纤维、合成橡胶或塑料等。其传统生产工艺为：由胺与光气合成异氢酸酯，再合成聚氨酯：

RNH2+COCl2 →RNCO+2HCl –R’OH--→RNH二氧化碳R1

这一工艺不但要使用剧毒的光气作为原料，而且还要生成对环境有害的副产物氯化氢，对人类的健康对环境均有较大的危害，新工艺用二氧化碳代替光气与胺反应生成异氰酸酯，不仅消除了剧毒物质光气的使用，其生成的副产物水也不产生环境污染，同时解决了两方面的问题。

RNH2+二氧化碳---→RNCO+H2O-R’OH--→RNH二氧化碳R1

再如，己二酸生产工艺的改进也是成功利用无毒无害物质代表有毒有物质的典型离子。己二酸是一个重要的化学品，是生产尼龙-6，6必不可少的原料，传统生产工艺是，由苯加氢制的环己烷，环己烷氧化的环己酮或环己醇，再用硝酸氧化环己酮/或环己醇得到己二酸。

这一工艺的缺点是，所采用的超始原料苯是一个已知的致癌物，生产过程中要释放出N2O副产物，该副产物是造成酸雨、臭氧消耗、光化学烟雾和全球变暖的“多功能”污染物。现有一种绿色的合成己二酸的方法，该方法用环己烯与氧化氢直接发生氧化反应，生成己二酸：

这一过程不需要使用溶剂，不再使用有毒害的原料苯，过氧化氢氧化剂的腐蚀性也远比硝酸小，同时不产生其他有害污染物，因此是一条安全清洁的己二酸生产途径。 这样的例子还很多。从上述例子中我们看出，改变反应原料后，通常可获得几个方面的环境效益。我们还需要注意的是，有时在某一步改变原料后可以达到该步不使用有毒有害原料的目的，但对于某物合成的总过程而言，则总结过未必比不改变好，因此，在实际工作中，要对总过程进行全面绿色化学分析，方能做出正确的决定。

3.写出PNA的的化学结构，试述其反义作用机制,并举例阐述其作为治疗基因在临床中的应用。 PNA化学结构式

肽核酸(PNA)是具有类多肽骨架的DNA类似物，PNA的主链骨架是由N(2-氨基乙基)-甘氨酸与核酸碱基通过亚甲基羰基连接而成的。PNA可以特异 性地与DNA或RNA杂交，形成稳定的复合体。PNA由于其自身的特点可以对DNA复制、基因转录、翻译等进行有针对的调控，同时作为杂交探针大大提高了 遗传学检测和医疗诊断的效率和灵敏度。肽核酸（PNA）特异性地识别和结合互补核酸序列被引进用于医学和生物学的研究，展示了其独特的生化属性，成为了基 因奥秘的探索者。

基因治疗是指制备正常基因代替遗传缺陷基因或关闭、抑制异常基因。基因原位修复是最理想途径,但目前在技术上很难做到。由于肽核酸具有广泛生物学效应,作为基因治疗药物有很大潜能。 PNA作为反义药物 PNA的反义性质是指PNA与mRNA结合,从而阻断翻译,使蛋白质的合成不能进行。理论上,PNA是最有前途的反义药物。①PNA不受血清及体液中的核酸酶及蛋白酶降解,是作为反义药物的重要前提。②ＰＮＡ与ＲＮＡ的结合力强,特异性高,因而抑制特定基因表达所需的剂量很小。③PNA与单链RNA结合,同时也与其相应单链DNA结合,而且PNA/RNA复合物的稳定性远较PNA/DNA的稳定性为高。④PNA可特异地阻遏翻译过程,形成双螺旋的PNA如果与起始密码子区域互补,可阻遏翻译,并表现出剂量依赖型；如果与编码区互补则无阻遏作用；而形成三螺旋的PNA在两种区域均可阻遏翻译。PNA反基因药物 反基因策略的作用靶是DNA,通过在每个基因组中形成PNA/DNA复合物,理论上就可抑制转录。当作用靶是mRNA时,PNA必须与细胞中大量ｍRNA结合才可抑制翻译,所以反基因策略更有吸引力。PNA能与双链DNA结合形成很稳定的链取代复合物,因此它们是很好的反基因试剂。已有实验证实这种PNA2/ds DNA复合物在体外能阻断原核及真核RNA聚合酶的延伸。其中的一个实验研究了PNA对噬菌体RNA聚合酶Ｔ3及Ｔ7参与的转录的影响,靶序列位于

bluescript ＫＳ+质粒上Ｔ3或Ｔ7启动子的下游。实验发现,结合于模板链针对高嘌呤位点的10聚PNA可阻止转录,而非结合于模板链的PNA则不能阻止转录。Nielsen等进行引物延伸实验发现在PNA结合的位点,Tag DNA聚合酶和Ecoli DNA聚合酶大片段受到抑制。同样PNA可抑制RNA聚合酶,终止基因的转录。另外,PNA除了阻止RNA、RNA聚合酶外,针对DNA结合蛋白识别基因控制区的PNA也可能下调基因复制和转录。

4.简述熵增原理（或耗散结构）的概念，举例说明其在生命科学（或社会科学）中的应用。

当系统离开平衡态的参数达到一定阈值时，系统将会出现“行为临界点”，在越过这种临点后系统将离开原来的热力学无序分支，发生突变而进入到一个全新的稳定有序状态；若将系统推向离平衡态更远的地方，系统可能演化出更多新的稳定有序结构。这类稳定的有序结构称作“耗散结构”。 关于远离平衡状态的非平衡热力学系统的理论被称为耗散结构理论。

耗散结构理论指出，系统从无序状态过渡到这种耗散结构有几个必要条件，一 是系统必须是开放的，即系统必须与外界进行物质、能量的交换；二是系统必须是远离平衡状态的，系统中物质、能量流和热力学力的关系是非线性的；三是系统内部不同元素之间存在着非线性相互作用，并且需要不断输入能量来维持。 耗散结构泛指一个系统在非平衡和开放条件下，在与外界环境交换物质和能量的过程中，通过系统内部的能量耗散过程产生和维持的某种宏观的时(间)－空(间)有序结构。而时－空上或结构功能上的有序正是生命世界的一个基本特性──生物有序。这种有序是通过生物体内的新陈代谢过程得以产生和维持的。新陈代谢是一种典型的能量耗散过程。因此生物有序（至少从宏观水平上呈现出来的生物有序）属于耗散结构的范畴。耗散结构理论从原则上为从物理－化学的原理出发认识生物有序现象以及与之相关的生物进化现象开辟一条新的途径。

在生命科学中，耗散结构有许多应用，例如对衰老的研究，从某种角度看，人体可以被看作为是一个各类生化混合物不断进行着种种复杂化学反应的大反应器。机体细胞的内、外均存在复杂的浆状生化物质，它们是各种无机、有机化学反应的温床。在这种环境下，除了各种遗传因子决定了的酶促调控反应外，自发的、非酶促的生化反应无疑也会发生。最突出的两大类积累性生化副反应便是上文所述的氧化应激和糖应激反应。羰基应激造成的交联则似乎位于基于这些应激的自发性无序化过程的核心位臵。

在这些应激过程中，蛋白质等生物分子的共轭交联反应是典型的放能过程而导致生命体系熵增，带有随机性质的交联产物无法被常规蛋白质酶降解而逐渐蓄积。熵增性交联产物产生的生化过程在笔者研究老年色素的形成原理时得到了系统全面地归纳总结。无论是终末分化细胞胞膜内的脂褐素形成，淀粉样蛋白，神经纤维缠结，还是生理性衰老过程中司空见惯地皮肤起皱，血管硬化，白内障形成，老年斑形成以及器官纤维化都是熵增生化的具体表现。这些成环共轭，交联稳定的生物分子，可通俗地表述为“熵增性的化学垃圾堆积”。值此，生命的活力被熵增化学逐渐扼杀。反之，如何有效地防止或清除这些熵增化合物的形成与蓄积便成为益寿延年和抗衰老生物医学的崭新的研究领域。生命与熵增化学这个在纳米水平展开的“原子战争”代表了生物体衰老过程最深层的内涵，这个诠释充分满足了Strehler 在三十年前就定义了的生物体衰老过程的四大基本特征：衰老的普遍性、内在性、渐进性和损伤性。如果

说衰老过程还有其它特征的话，那也许还可以加上生理性、积累性和晚期不可逆性等等特别性质

生物系统无论就其某种特定的基本单元（分子、细胞、组织等）的数量来说，还是单元的种类（如不同的物种）的数量来说都会发生涨落，这种涨落可能是由生物系统内在的机制（如通过复制误差）产生的，也可能是由于和外界的相互作用中的不确定因素造成的，另一方面生物系统所处的环境（外部条件）会不断发生变化。这种变化可能是由于更广意义上的外部环境(如宇宙)的变化引起的，也可能是由于生物系统本身的行为造成的（因为生物体本身又是环境的一部分）。伴随着环境的变化，生物系统的功能和结构（包括物种类型）都可能发生类似物理－化学系统中发生的逐级分岔现象。通过各个分岔点时，生物系统原来的状态会失去稳定性而不能继续存在，而具有特定时－空行为的微小涨落（比如由变异作用偶然产生的某个物种）可以长大，在适当条件下可达到宏观的量级，使系统达到一个新的、时－空行为可能更加复杂的状态。这正好符合达尔文的“适者生存”的生物进化学说。因此耗散结构理论至少从原则上可以解释生物的进化现象。由于人类本身是它依赖的环境的一部分，人类可以通过自身的作用去影响和控制环境，从而也可以影响生物进化过程。

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