第六章 化学毒物的一般毒性作用

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第六章 化学毒物的一般毒 性作用

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第六章 基础毒性 §1 急性毒性作用 §2 蓄积毒性 §3 亚慢性和慢性毒性作用

§4 局部毒性作用6/17/2013 2

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§1 急性毒性作用

急 性 毒 性 作 用

一、急性毒性和急性毒性试验的目的 二、急性毒性试验 三、急性毒性分级

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一、急性毒性和急性毒性试验的目的

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急性毒性(acute toxicity)是指机体(人或试验动物)一次接触或24小时内多次接触化学物后在

短期(最长到14天)内所发生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡

效应。

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一、急性毒性和急性毒性试验的目的

急 性 毒 性 作 用

目的 ①测试和求出化学毒物对一种或几种试验动物的致死量

(以LD50表示)以及其它的急性毒性参数，了解急性毒作用 强度。 ②并通过观察动物中毒表现和死亡的情况，了解急性毒作 用性质、可能的靶器官和致死原因，提供化学毒物的急性 中毒资料、初步评价对人体产生损害的危险性。 ③探求化学毒物急性毒性的剂量—反应关系与中毒特征。 ④为亚慢性、慢性毒性作用试验的染毒剂量设计提供参考 依据。 ⑤研究化学毒物急性中毒的预防和急救治疗措施。 ⑥为毒理学机制研究提供线索 。5

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一、急性毒性和急性毒性试验的目的

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急性毒性试验常用的毒性参数： LD50/LC50

Zac (LD50/Limac) LD84/LD16(或LC84/LC16) 剂量—反应曲线斜率6

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二、急性毒性试验 急 性 毒 性 作 用6/17/2013

(一)试验动物 [原则]:

①急性毒性试验要求选择对化学毒物的代谢 和毒效应表现与人的反应尽可能一致的试验 动物。 ②动物易于获得 ③品系纯化 ④价格较低和易于饲养等条件。7

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二、急性毒性试验 急 性 毒 性 作 用6/17/2013

1.试验动物的种属和品系 最好用两种种属的动物 啮齿类:小鼠、大鼠、豚鼠或家兔 非啮齿类：狗或猴。 急性皮肤毒性试验可选用成年大鼠、豚鼠或家兔，

优先考虑白色家兔。而急性吸入毒性试验和经口急性毒性试验则优先考虑大鼠。

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二、急性毒性试验 急 性 毒 性 作 用 ⒉试验动物的年龄和体重： 急性试验动物不宜过老或过幼，通常要求选择刚成年

动物进行试验，而且须是未曾交配和受孕的动物。例 如：大鼠180~240g、小鼠18~25g、家兔2~2.5kg、 豚鼠200~250g、狗10~15kg。同一批试验动物体重

变异范围不应超过该批动物平均体重的20%。

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二、急性毒性试验 急 性 毒 性 作 用6/17/2013

3.试验动物的性别：

急性毒性试验的主要内容是求LD50,除特殊要求

外，一般急性毒性试验对动物性别要求为雌雄各 雄动物毒效应的敏感性有明显差异，则应单独分 别求出雌性与雄性动物各自的LD50。如果试验是 为致畸试验作准备，也可仅作雌性动物的LD50测 试。10

半。如果在预试验时发现化学毒物(如农药)对雌、

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二、急性毒性试验 急 性 毒 性 作 用6/17/2013

4.动物数量与随机分组： 大、小鼠等小动物 每组10只 狗等大动物 每组6只 分组原则——随机化原则

5.禁食： 经消化道染毒时，要求试验前对动物禁食 大鼠、小鼠——隔夜进食；染毒后禁食4h 大动物——每日上午喂食前染毒

染毒后继续禁食2~4h,但在禁食时要保障饮水。

6.实验动物的预检： 选择健康动物 1~2周的检疫期11

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二、急性毒性试验 急 性 毒 性 作 用6/17/2013

(二)试验动物的饲养环境 恒定的温度：22±3℃ 湿度：30~70% 照度：昼夜各半

饲料合格、饮水合格、垫料合格

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二、急性毒性试验 急 (三)染毒途径的选择: 性 染毒途径(exposure routes)的选择需考虑： 模拟人在生活和生产环境中实际接触受试物的 毒 途径和方式；有利于不同化学物之间急性毒性 性 大小的比较；受试物的性质和用途；各种受试 物毒性评价程序的要求等。 作 最常用的染毒途径为经口、经呼吸道、经皮及 用 注射途径。6/17/2013 13

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二、急性毒性试验 急 性 毒 性 作 用 经口(胃肠道)接触 :

灌胃:小鼠0.2 1.0ml/只或0.1 0.5ml/10g大鼠一次灌胃体积不超过5ml/只 家兔不超过10ml/2kg 狗不超过50ml/10kg

吞咽胶囊: 经呼吸道接触 : 静式吸入动式吸入 经皮肤接触 : 注射途径接触:14

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二、急性毒性试验 急 性 毒 性 作 用

(四)染毒剂量与分组:

1.查阅文献 ①了解化学毒物的结构式、分子量、常温常压下的状 态、熔点、沸点、密度、闪点、挥发度、蒸气压、水 溶性和脂溶性等理化特性，生产批号及纯度，杂质成 分与含量等。 ②确定使用哪一种计算方法求LD50 ,然后再设计剂量 分组。LD50 的计算方法常用寇氏法、概率单位法、霍 思法等。 ③找出与受试化学毒物结构与理化性质近似的化学物 的毒性资料，并以文献资料中相同的动物种系和相同 接触途径所测得的LD50(LC50)值作为受试化学物的预期 毒性中值。15

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二、急性毒性试验 急 2.预试验 ①设定以此预期值作为待测化学物的中间剂量组，并 性 在该剂量的上下各设计l一2个剂量组作为预试验剂量。 ②根据确定的剂量组进行染毒。 毒 ③根据预试验的死亡资料确定组距。 性 可根据

以下公式计算出剂量分组： 作 i=(lgLD -lgLD )/(n-1) 或：i=(lgLD -lgLD )/(n-1) 式中i为组距(相邻的两个剂量组对数剂量之差); 用 n为设计的剂量组数。90 10 100 06/17/2013 16

(四)染毒剂量与分组:

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二、急性毒性试验 急 3.正式试验; 性 一般来说、根据试验设计所选用的LD 计算方法来确定 组数。例如几率单位法、寇氏法一般设6~10个剂量组； 毒 霍恩法固定设4个剂量组。求得i值后.以最低剂量组 (LD 或LD )的对数剂量加上一个i值，即是第二个剂量组 性 的对数剂量，依此类推直至最高剂量组，查各自的反对 数即得出各组剂量的真实值。 作 1 2 3 4 5 6 用 LgLD LgLD +i LgLD +2i LgLD +3i LgLD +4i 50 0 100 0 0 0 06/17/2013 17

(四)染毒剂量与分组:

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二、急性毒性试验

(五)试验周期与毒效应观察 1.中毒症状

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二、急性毒性试验 急 性 毒 性 作 用

(五)试验周期与毒效应观察:2.体重 在观察试验动物中毒症状的过程中，应同时观察体重 的变化。体重可以反映动物中毒后的整体变化。体重 改变的原因很多，若化学毒物刺激或损伤消化道可出 现试验动物饮食减少甚至拒食，表现为体重减轻。若 化学毒物引起腹泻，将影响食物吸收和利用，体重也 会减轻。如果化学毒物影响水的摄取或肾功能急性损 伤，也可能在体重上反映出来。所以，对存活动物尤 其是对低于LD50剂量组的存活动物.应在观察期14天 内称量其体重的变化.以便了解受试物引起毒效应的 持续时间。19

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