第二十章 抗心律失常药

第二十二章 抗心律失常药

第一节心律失常的电生理学基础

一. 正常心肌电生理

(一) 心肌细胞膜电位

1. 静息电位(内负外正-70~90mv)极化状态.

静息时细胞内K+高,细胞外Na+高,膜对K+通透形成内负外正电位,当K+浓度差和由K+形成的电位差这两种力量达到平衡时,即形成静息电位.（即K+平衡电位） 2. 动作电位(内正外负,+20~+40mv )除极化状态.

兴奋时,细胞膜对Na+通透性增高,大量Na+内流，由Na+浓度差和电位差形成Na+内流的动力,由Na+内流形成的内正电位是Na+内流的阻力,当动力和阻力达平衡时,所形成的电位即动作电位,动作电位按其发生的顺序,分为五个时相: 0相:除极化, Na+快速内流所致.

1相:快速复极初期, K+短暂外流所致.

2相:平台期,缓慢复极,由Ca++及少量Na+经慢通道内流与K+外流所致. 3相:快速复极末期,由K+外流所致.

4相:静息期,非自律细胞的膜电位维持在静息水平,自律细胞则为自发性舒张期除极,是特殊Na+内流所致.

(二) 快反应和慢反应电活动

快反应电活动—膜电位大(负值较大),除极速度快,传导速度也快.除极由Na+内流所促成(心肌传导组织)

慢反应电活动—膜电位小(负值较小),除极速度慢,传导也慢.除极由Ca++内流促成(窦房结,房室结)

心肌病变时,由于缺氧缺血使膜电位减小,快反应细胞也表现出慢反应电活动. (三) 膜反应性和传导速度（是决定传导速度重要因素）

膜反应性是指膜电位水平与其所激发的0相上升最大速率之间的关系. 膜电位大,0相上升快,振幅大,传导速度快. 膜电位小,0相上升慢,振幅小,传导速度慢.

典型膜反应性曲线呈S状,它受多种因素的影响. (四) 有效不应期

从除极开始到膜电位恢复到-50~-60mv以前的一段时间（ERP），刺激不能使膜兴奋,只有恢复到-50~60mv 时,才对刺激发生可扩布的动作电位. ERP反映快钠通道恢复有效开放所需的最短时间。

ERP数值大,意味着心肌不起反应的时间延长,不易发生快速型心律失常.

二. 心律失常发生的电生理学机制

(一).冲动形成障碍

1.自律性增高

发生原因 ①自律细胞4相自发除极速率加快或最大舒张电位减少均可使冲动形成增

多—快速型心律失常.

②自律和非自律性细胞膜电位减少到-60mv或更小可引起4相自发除极—

异常自律性.

早后除极,发生在2~3相中,由Ca++内流增多所致. 2后除极与触发活动

迟后除极,发生在4相中,由于细胞内Ca++过多诱发Na++内流所

致。

后除极是在一个动作电位中继0相除极后所发生的除极频率较快,振幅较小,呈振荡性

波动,膜电位不稳定,容易引起异常冲动发放.这称为触发活动. (二) .冲动传导障碍

1.单纯性传导障碍

包括传导减慢、传导阻滞、单向传导阻滞等,后者的发生可能与邻近细胞不应期长短不一,或病变引起的传导递减有关.

2.折返激动

指一个冲动经传导通路折回原处而反复运行的现象

折返激动可因病变引起单向传导阻滞或邻近细胞ERP长短不一所致.

第二节 抗心律失常药的基本电生理作用及药物分类

一抗心律失常药的基本电生理作用

(一).降低自律性 快反应细胞4相Na+ Ⅰ类—钠通道阻滞药 奎尼丁 抑制 内流

药物 慢反应细胞4相Ca++ Ⅳ类—钙拮抗药 降低自律性 促进 K+外流 最大舒张电位上升 (二).减少后除极触发活动

早后除极(与Ca++内流增多有关) 钙拮抗剂有效 迟后除极 与细胞内Ca++过多有关 与暂短Na+内流有关 钠通道阻滞药有效 (三).改变膜反应性而改变传导性

药物 促进K+外流 使最大舒张电位上升 改善传导 取消单向阻滞 抑制Na+内流 减弱膜的反应性 减慢传导 单向变双向阻滞. （四）改变ERP及APD而减少折返

1. 延长APD ERP

但延长ERP更为明显,药物使ERP/APD比值变大,表明可使ERP绝对延长,冲动将有更多机会落入ERP中,折返易被消除,如奎尼丁.（抑制Na内流） 2. 缩短APD .ERP

但缩短APD更为明显,也可使ERP/APD比值变大,从而相对延长ERP,同样也能取消折返.如利多卡因. （抑制Na内流 促K外流） 3. 促使邻近细胞ERP的不均匀趋向均一.

延长ERP的药物可使 ERP较长的细胞延长较少

如奎尼丁 ERP较短的细胞延长较多 从而趋向于均一 缩短ERP的药物可使 ERP短者,缩短较少 如利多卡因 ERP长者,缩短较多

二抗心律失常药物的分类

(一)I类—钠通道阻滞药 1.IA类:适度阻滞钠通道—奎尼丁等 2.IB类:轻度阻滞钠通道—利多卡因等 3.IC类:明显阻滞钠通道—氟卡尼等. (二)II类—β受体阻滞药——普萘洛尔

(三)III类—选择性延长复极过程的药.可延长APD,ERP—胺碘酮（抑制Na+Ca++内流K+外流） (四)IV类—钙拮抗药 抑制Ca++内流—维拉帕米

第三节常用抗心律失常药

I类药-----钠通道阻滞药

奎尼丁

(一).IA类药物

本品为蒿草科植物金鸡钠树皮所含的一种生物碱,是奎宁(抗疟药,有兴奋子宫作用,

为左旋体)的右旋体,对心脏的作用比奎宁强5~10倍,奎宁治疟,历史已久,1918年发现一疟疾患者兼有心房颤动也被治愈,以后研究证明金鸡钠碱确有抗心律失常作用.其中以奎尼丁为最强.

药理作用 1. 降低自律性 ,治疗量降低浦肯野氏纤维自律性,对正常窦率影响弱.

膜稳定作用:抑制Na+内流—-.

抑制K+外流 使动作电位4 斜率降低—降低自律性

2． 减慢传导

能降低心房、心室、浦氏纤维等的0相上升最大速率和膜反应性(抑制Na+内流使动作电位振幅和去极最大速率降低,导致传导速度减慢,使病理情况下的单向阻滞变为双向阻滞,从而取消折返) 3. 延长不应期

抑制Na+内流使膜反应性下降—有效不应期（ERP）上升

抑制K+外流—使复极延缓—APD上升. ERP/APD上升

4. 对植物神经的影响

有明显的抗胆碱作用 减弱M 受体作用——窦性心率上升

阻断肾上腺素α受体使血管扩张 血压下降 反射性兴奋交感N

临床应用 ①本品为广谱抗心律失常药,适用于房性、室性及房室结性心律失常.

②对心房纤颤及心房扑动(转律前先用强心甙合用奎尼丁以减慢心室率,转律后用奎尼丁维持窦性心率)转复为窦性心率.

③预激综合症时,用以中止室性心动过速或抑制反复发作的室性心动过速.

不良反应 本品毒性大,不良反应较多(有1/3病员是在应用过程中出现),使其应用受限(常

见胃肠道反应)久用有耳鸣、失听等金鸡钠反应及药热、血小板减少等过敏反应.本品心脏毒性较为严重,奎尼丁晕厥或猝死是偶见最严重的毒性反应.P172

普鲁卡因胺 特点 1.作用与奎尼丁相似但较弱. 2. 无抗胆碱作用,不阻断α受体.

3.适应症与奎尼丁相同,主要用于室性心律失常.

4.口服吸收良好,血中酯酶对它的破坏较缓慢,作用时间延长.

5.不良反应多,(胃肠道反应,皮疹、药热、粒细胞下降、窦性停搏、红斑狼疮)现已

少用.

丙吡胺

特点 1.作用与奎尼丁相似,主要用于室性早搏、心动过速、房颤、房扑。 2.主要不良反应为抗胆碱作用,久用可致急性心功能不全. 3.禁用于青光眼、前列腺增生. (二).IB类药物

轻度降低0相上升最大速率—略减慢传导(特定条件下促进传导)

本类药物 抑制4相Na+内流—降低自律性.

促进K+外流—缩短APD (在血K+降低时,可加快传导)

利多卡因

药理作用 本品 抑制Na+内流

仅对希—浦系统 促进K+外流,缩短有效不应期.

1. 降低自律性.

促进K+外流,降低4相斜率,提高阈电位,减少极的不均一性,故能提高致颤阈.

2. 对传导速度的影响

治疗量 对细胞外K+上升时,有减慢传导作用(血液PH 对该作用上升)

对血钾下降或部分除极者,因促K+外流以而超极化,使传导上升.

大量时—明显抑制（Na+内流）0相上升速率—使传导下降.

3. 缩短不应期

本品抑制2相Na+内流,缩短浦氏纤维及心室肌 APD

ERP（相对 ）

临床应用 本品为窄谱抗心律失常药,仅用于室性心律失常,特别适用于危急病例.

不良反应 不良反应少而轻,主要可见嗜睡、眩晕,大剂量引起语言障碍、惊厥,甚至呼吸

抑制,偶见窦性过缓、房室阻滞等.

苯妥英钠

特点 1.口服吸收慢,常静脉给药. 2.作用与利多卡因相似.

3.用于治疗室性心律失常,对强心甙中毒更有效(特点:改善房室传导)P174

4.不良反应较多,(局部刺激,神经系统反应,眩晕,共济失调,昏睡,造血系统反应:粒细胞下降 ,血小板下降)

美西律

特点 1.口服起效快而有效,持续时间较长.

2.作用与利多卡因相似,用于室性心律失常,特别对心肌梗塞急性期有效.

3.不良反应有恶心、呕吐,久用可见神经症状(震颤,眩晕,共济失调等)

妥卡尼

特点 1.口服有效，维持时间较久.

2.作用及应用与利多卡因相似. 3.不良反应与美西律相似.

(三).IC类药物

本类药物 明显抑制Na+,降低0相上升最大速率——传导下降. 抑制4相Na+内流——自律性下降.

近年报道本类药有致心律失常作用,增高病死率,应予注意.

氟卡尼 特点 1.抑制希一浦系统的传导速度，,降低自律性,缩短APD(心室传导系统),减慢心室肌

传导,延长ERP,APD(心室肌),原因不明.

2.用于治疗室性早搏、心动过速. 3.口服吸收快而全,生物利用度高.

普罗帕酮

特点 1.本品主要作用于希一浦氏系统(降低自律性,减慢传导,延长APD,ERP) 2.β受体阻断作用(对治疗心律失常有一定的效果) 3.口服吸收完全,但生物利用度低(首关消除明显)

4.易引起折返致心律失常,胃肠道反应,偶见粒C下降,红斑性狼疮样综合症.

II类药—β肾上腺素受体阻断药

主要阻断β受体

本类药 也阻断Na+内流 使0相上升速率下降 促进K+外流 4相除极下降 传导下降,自律下降

普萘洛尔

特点 1.降低自律性

2.较大剂量有膜稳定作用而明显减慢传导. 3.治疗量——缩短浦氏纤维,APD,ERP 高浓度——延长

4.适用于治疗与交感神经兴奋有关的各种心律失常.

III类药----延长APD的药物

本类药物能选择性延长APD(以心房,心室肌和浦氏纤维为主)

胺碘酮

特点 1.降低自律性(阻滞Na,Ca内流,阻断β) 2.减慢传导(以房室结,浦氏纤维为主)

3.延长APD,ERP(与阻滞K+外流,及失活Na+通道有关)

4.广谱抗心律失常药,长期口服能防止室性心动过速,室颤复发,对伴器质性心脏病者,

能降低猝死率.

5.不良反应为胃肠道反应(食欲减退,恶心呕吐等),甲亢或低下，引起肝炎,最为严重

的是引起间质性肺炎,形成肺纤维化,静注可致心律失常或加重心功能不全.与

+

++

I,II,III类药合用,能使作用增强,引起窦性心动过缓,甚至停搏.

索他洛尔

特点 本品能降低自律性,减慢房室传导,明显延长ERP,使折返激动停止,口服吸收快,生

物利用度高,几乎全部以原形从肾排出,用于各种严重的室性心律失常.不良反应较少.

IV类药----钙拮抗药

维拉帕米

特点 1.降低窦房结起搏细胞自律性(在整体中可因反射性兴奋交感而部分抵消),减少或取

消后除极所致的触发活动.

2.减慢窦房结、房室结的传导速度.

3.延长慢反应动作电位的ERP(较高浓度延长浦氏纤维的APD,ERP)

4.首选用于房室结折返所致的阵发性室上性心动过速,对房性心动过速有良好的效

果.

I,II,III类药合用,能使作用增强,引起窦性心动过缓,甚至停搏.

索他洛尔

特点 本品能降低自律性,减慢房室传导,明显延长ERP,使折返激动停止,口服吸收快,生

物利用度高,几乎全部以原形从肾排出,用于各种严重的室性心律失常.不良反应较少.

IV类药----钙拮抗药

维拉帕米

特点 1.降低窦房结起搏细胞自律性(在整体中可因反射性兴奋交感而部分抵消),减少或取

消后除极所致的触发活动.

2.减慢窦房结、房室结的传导速度.

3.延长慢反应动作电位的ERP(较高浓度延长浦氏纤维的APD,ERP)

4.首选用于房室结折返所致的阵发性室上性心动过速,对房性心动过速有良好的效

果.

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